Jusqu'en 2018, le tronçon reliant Charleville-Mézières au carrefour du Piquet était conservé dans le domaine routier national. À la suite de l'ouverture de l'autoroute A304, la RN 43 perd en importance et se retrouve progressivement déclassée. Avant 2006, elle reliait Sainte-Ruffine (dans la banlieue de Metz) à Calais.
Avant les restructurations des années 1970, cette route reliait Lieu-Saint-Amand à Calais par :
un tronçon aujourd'hui repris par l'actuelle RN 45 reliant Aniche à Douai.
Des tronçons actuels de la route nationale 43, seul celui de Douai à Calais est d'origine. Les autres tronçons sont issus d'autres routes nationales, créées en 1824 ou classées dans les années 1930.
Le , elle a été transférée à la voirie départementale et renumérotée RD 8043 dans les Ardennes, RD 1043 dans l'Aisne, RD 643 dans le Nord et RD 943 dans le Pas-de-Calais (sauf entre la limite du département du Nord et Lens où, étant doublée par l'A21 (rocade minière), elle a été déclassée en voirie communale).
Au-delà de Bazeilles, la RN 43 devient voie rapide, servant de contournement à l'agglomération de Sedan. Puis elle se rattache à l'A34 jusqu'à Charleville-Mézières. À terme, cette dernière section restante de la RN 43 devrait, ainsi que la RN 58, se faire absorber par l'A34.
De Charleville-Mézières au Piquet, la route se confondait avec l’ancienne RN 51. Cette section, en plus du contournement de Sedan, est la seule conservée dans le domaine routier national après la réforme de 2006. Néanmoins, depuis l’ouverture de l’A304 en 2018, la RN 43 perd de son importance et se retrouve progressivement déclassée comme le reste de sa trajectoire dans les Ardennes en RD 8043.
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