La RN 546 avait un tronc commun de 3 km avec la RN 542 dans la traversée de Séderon, cette section a été déclassée en RD 542. La RN 546 s'arrêtait à Buis-les-Baronnies bien que ce bourg ne soit pas un cul-de-sac et qu'une route (CD 5) continue de suivre la vallée de l'Ouvèze en direction de Vaison-la-Romaine.
Ultérieurement, un court tronçon desservant la zone industrielle de Fos-sur-Mer, reliant les nouvelles RN 544 et RN 545 en longeant le canal de navigation de Fos-sur-Mer à Port-de-Bouc a été classé route nationale 546. Le décret du a entraîné son transfert au Port Autonome de Marseille sous le nom P 546.
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Les Baronnies sont très enclavées. La RN 546 est un axe est-ouest mais il n'y a pratiquement aucun passage vers le nord ou le sud sauf à Séderon. Au nord du Jabron, le seul passage à travers les crêtes s'étendant de Sisteron à Séderon est le col Saint-Pierre (1 288 m) qu'empruntent un chemin non carrossable et le sentierGR 946. Cette ligne de crête s'élève à 1 615 m à la crête de l'Âne, donc un peu moins haut que la montagne de Lure (1 826 m) qui est son pendant au sud. Celle-ci est pourtant franchie par une unique route (CD 53/CD 113) passant par le pas de la Graille (1 597 m) et grimpant même jusque 1 736 m à l'aplomb du signal de Lure avant de redescendre vers la station de Lure et Saint-Étienne-les-Orgues. Il faut aller au col de la Pigière, à 33 km de Sisteron, pour trouver une autre possibilité de quitter la RN 546. Il s'agit du CD 18 qui se dirige lui aussi vers le sud et rejoint Revest-du-Bion par le col du Négrou (1 242 m). C'est aux alentours de Séderon que la RN 546 croise enfin un axe d'une certaine importance, la RN 542. Un peu au sud de Séderon, cette route permet de rejoindre le plateau d'Albion par le col de Macuègne (1 068 m) et Montbrun-les-Bains. Un peu au nord du bourg, la RN 542 suit la vallée de la Méouge vers Laragne-Montéglin dans une direction est-nord-est peu différente de celle de la RN 546. Il y a davantage d'itinéraires transversaux après Séderon, l'altitude étant moins élevée, mais les seuls qui soient notables sont les CD 64 et 108 qui relient les vallées de l'Ouvèze et de l'Eygues par les cols de Peyruergue (820 m) ou d'Ey (718 m).
La RN 546 avait une place marginale dans le réseau des routes nationales d'avant les années 1970. Du fait de son parcours dans une région enclavée, elle ne croisait que deux autres routes nationales :
La RN 546 avait un tracé pittoresque, en particulier à l'ouest du col de la Pigière. Les principales attractions touristiques situées sur la route ou à très courte distance sont :
Sisteron (édifices civils et religieux, citadelle…)
