Durante a Invasão da Polônia esteve na ativa em dez grupos da Luftwaffe, sendo empregado o modelo Bf 110C, onde atuou praticamente em missões de apoio às tropas em terra.[2]
Foi inicialmente desenvolvido para a missão de caça pesado, mas quando entrou em ação na Batalha da Inglaterra, não conseguiu combater com os Supermarine Spitfire e Hawker Hurricane, já que estes possuíam uma melhor manobrabilidade. As unidades foram retiradas do combate neste fronte e enviadas para o Norte da África e a Frente Oriental. Após foi convertido para a missão de caça noturno, onde passou a combater os bombardeiros Wellington e Whitley que alcançavam uma velocidade muito inferior.[2]
Permaneceu em serviço até o final da guerra, tendo sido produzidos um total de 6150 unidades.[2]
Aviões Messerschmitt Me 110 , em voo sobre Budapeste (janeiro 1944).Bf 110 E-1, Zerstörer-Ergänzungsgruppe, Deblin-Irena (Polônia, 1942).
