Symplicjusz bronił postanowień soboru chalcedońskiego przeciwko monofizytyzmowi[1], starał się pomóc mieszkańcom Italii podczas najazdów barbarzyńców, był świadkiem rezygnacji z tronu przez Romulusa Augustulusa (ostatniego zachodniego cesarza rzymskiego) i przyjęcia tytułu króla Italii przez Odoakra w 476[2]. Utrzymywał kontakty z cesarstwem wschodnim, jednak naprawdę wolał utrzymanie władzy w Rzymie. Mianował pierwszy wikariat papieski w Hiszpanii, w Sewilli[2]. Symplicjusz był budowniczym kościoła San Andrea in Catabarbara i San Stefano in Rotondo na Monte Caelio[2]. Za jego pontyfikatu wprowadzono henotikon[2].
Był organizatorem służby kapłanów dla udzielania sakramentów chrztu i pokuty.
