Był z pochodzenia Grekiem, na co wskazywać może jego imię, Sykstus (bardziej poprawnie Xystus)[2].
Starał się wzmocnić więzi z biskupami z Afryki Północnej oraz Azji Mniejszej, osłabione stanowczym stanowiskiem swego poprzednika Stefana I w sprawie chrztu apostatów[2]. Położył kres sporom wszczynanym przez poprzedników i uznał taki chrzest ważnym[2]. Z tamtych czasów zachował się fragment listu Sykstusa do Dionizego z Aleksandrii ws. chrztów[2]. Błędnie przypisuje mu się autorstwo traktatu przeciw antypapieżowi Nowacjanowi i "Sentencji Sekstusa"[2].
Zginął śmiercią męczeńską w czasie prześladowań za cesarza Waleriana I[1]. Cesarz wydał dwa dekrety: pierwszy zakazywał chrześcijanom wszelkich czynności liturgicznych oraz gromadzenia się, a drugi nakładał wysokie kary na wyznawców Chrystusa należących do dworu cesarza. 6 sierpnia 258, podczas odprawiania Mszy św. papież wraz z czterema diakonami zostali pochwyceni i ścięci[1]. W fali prześladowań stracony został też jego uczeń Święty Wawrzyniec[1].
O jego śmierci świadczy m.in. Breviarium Syriacum.
Jest jednym z najbardziej czczonych męczenników wczesnochrześcijańskich. Jego święto jest obchodzone 7 sierpnia[2].
