Z pochodzenia był Syryjczykiem. Tuż po pogrzebie poprzedniego papieża został wybrany przez aklamację, którą wyraził oklaskami rzymski lud[1]. Był ostatnim papieżem zatwierdzonym przez bizantyńskiego egzarchę Rawenny[1]. 1 listopada 731 zwołał w Rzymie synod, na którym potępił edykt cesarza Leona III z 730, wprowadzający ikonoklazm oraz ekskomunikował tych, którzy niszczyli święte obrazy[1]. Wówczas cesarz, by wywrzeć nacisk na Grzegorza, wysłał flotę, która jednak zatonęła[1]. Wobec tego, Leon III podporządkował patriarsze Konstantynopola Italię i Sycylię, które wcześniej podlegały Rzymowi[1].
Gdy w 733 roku Rawenna została zajęta przez Longobardów, papież przyczynił się do jej odzyskania przez egzarchę Eutychiusza[1]. W 739 i 740 roku, zagrożony najazdem Longobardów zwrócił się o pomoc do Karola Młota, który jednak był zajęty wojną z Arabami, wdzierającymi się do Francji[2]. W przyszłości zwrot ku Frankom okazał się krokiem owocnym politycznie, ponieważ wzmocnił on prestiż i wpływy Rzymu[3][2].
W czasie jego pontyfikatu, cesarz Leon III praktycznie skonfiskował majątki kościelne, nakładając niemożliwe do spłaty podatki na kościoły rzymskie[2]. Dodatkowo patriarcha Konstantynopola nakazał tytułować się patriarchą „ekumenicznym”, co papież uznał za zdradę polityczną i kościelną[2].
