Studiował na University of Southern California i w barwach tej drużyny zdobył międzyuczelniane mistrzostwo USA w 1934 roku w singlu i deblu (w parze z Philipem Castlenem).
Początkowo Mako znany był z potężnego serwisu, ale w 1936 roku wskutek przetrenowania doznał poważnej kontuzji prawego ramienia, która o mało nie zakończyła jego kariery. Uchodził za gracza obdarzonego instynktem deblowym, potrafiącego zawsze znaleźć na korcie właściwe miejsce dla piłki.
Mako i Budge spotykali się jako rywale w grze mieszanej. W finale mistrzostw USA w 1936 roku zwycięzcą w rywalizacji był Mako – w parze z Alice Marble pokonał Budge'a i Sarah Palfrey. Z kolei na Wimbledonie w 1937 roku Mako był partnerem Jadwigi Jędrzejowskiej. W półfinale Budge pokonał Mako i Jędrzejowską w parze z Marble (para ta wygrała następnie mikstowy turniej wimbledoński).
W 1937 i 1938 roku Gene Mako klasyfikowany był w czołowej dziesiątce rankingu amerykańskiego (w 1938 jako 3. tenisista, za Donem Budge'm i Bobbym Riggsem), a w 1938 znalazł się na 9. miejscu rankingu światowego The Daily Telegraph. W tymże sezonie osiągnął swój największy sukces w grze pojedynczej. Jako zawodnik nierozstawiony doszedł do finału mistrzostw USA. W finale turnieju zmierzył się z Donem Budge'm, będąc dla niego ostatnią przeszkodą w drodze do historycznego sukcesu. Mako przegrał 3:6, 8:6, 2:6, 1:6 i nie przeszkodził swojemu partnerowi deblowemu w osiągnięciu pierwszego w dziejach Wielkiego Szlema.
W latach 1935–1938 występował w reprezentacji USA w Pucharze Davisa, w 1937 i 1938 roku zdobywając trofeum. Bilans jego występów wyniósł 6 zwycięstw i 3 porażki, z czego tylko jeden mecz (przegrany kreczem) Mako rozegrał jako singlista. W 1937 roku przyczynił się do sukcesu, w parze z Budge'm pokonując w finale międzystrefowym Niemców von Cramma i Henkela, a następnie we właściwym finale (z broniącymi Pucharu Brytyjczykami) Charlesa Tuckeya i Franka Wilde’a. Rok później debel Mako–Budge przegrał w finale z Australijczykami Bromwichem i Quistem, ale dwa punkty singlowe Budge'a i jeden Riggsa wystarczyły do końcowego zwycięstwa Amerykanów.
Mako 3 razy wywalczył deblowe mistrzostwo USA na kortach ziemnych – w 1931 roku z Jackiem Tidballem, w 1934 roku z Budge'm, w 1939 roku z Frankiem Parkerem.
W 1943 roku sięgnął po mistrzostwo USA zawodowców w parze z Bruce’em Barnesem.
