Cyklosporyna

Cyklosporyna
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny

C62H111N11O12

Masa molowa

1202,61 g/mol

Wygląd

biały lub prawie biały proszek[1]

Identyfikacja
Numer CAS

59865-13-3

PubChem

5284373

DrugBank

DB00091

Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC

L04 AD01
S01 XA18

Stosowanie w ciąży

kategoria C

Multimedia w Wikimedia Commons

Cyklosporyna, Cyklosporyna A (łac. Ciclosporinum, ATC L04, ATC S01) – występujący w naturze organiczny związek chemiczny, wykorzystywany jako lek o działaniu immunosupresyjnym. Cyklosporyna jest cyklicznym peptydem złożonym z 11 aminokwasów (undekapeptyd).

Wprowadzenie cyklosporyny do zapobiegania odrzucaniu przeszczepów dokonało przełomu w transplantologii. Cyklosporyna umożliwiła zwiększenie liczby wczesnych przeszczepów i wydłużenie czasu „przeżycia” przeszczepu nerki; miała też wpływ na rozpoczęcie przeszczepiania serca i nerek[4].

Historia

W roku 1971 cyklosporyna została po raz pierwszy wyizolowana z grzybów należących do gatunku Tolypocladium inflatum znalezionych w próbce ziemi pochodzącej z Norwegii; w 1983 roku została dopuszczona do rutynowego stosowania medycznego[5][6].

Mechanizm działania

Cyklosporyna, działa immunosupresyjne poprzez wpływ na komórkowe mechanizmy odpornościowe, ale głównie przez wpływ na proces aktywacji limfocytów TH, przez co pośrednio hamuje produkcję przeciwciał i aktywację makrofagów. W niewielkim stopniu wpływa hamująco na limfocyty B. Hamuje wytwarzanie cytokiny interleukiny 2 (IL-2), od której zależy klonalna proliferacja i różnicowanie limfocytów T[4].

Cyklosporyna nie działa immunosupresyjnie bezpośrednio, ale poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe, wiążąc się z cyklofiliną - białkiem obecnym w cytoplazmie limfocytów T. Kompleks cyklosporyna-cyklofilina wiąże kalcyneurynę, uniemożliwiając jej defosforylację NFAT (czynnik jądrowy aktywacji limfocytów T), który jest czynnikiem transkrypcyjnym pobudzającym transkrypcję wielu genów, z których najważniejszy jest gen interleukiny 2. Działanie cyklosporyny ma miejsce we wczesnych fazach cyklu komórkowego (G0 i G1).

Wskazania

Cyklosporyna w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami (azatiopryną, mykofenolanem mofetilu, sirolimusem, kortykosteroidami) stosowana jest przede wszystkim do leczenia pacjentów po przeszczepach narządów takich jak: nerka, wątroba, serce, serce wraz z płucami, płuco czy trzustka. To leczenie ma przeciwdziałać reakcji odrzucania przeszczepu i zespołowi przeszczep przeciw biorcy[7][4].

Znalazła także zastosowanie w leczeniu niektórych poważnych schorzeniach autoimmunologicznych i zapalnych[7]:

  • ostrego atopowego zapalenia skóry[8]
  • łuszczycy[9]
  • w aktywnej, ciężkiej postaci reumatoidalnego zapalenia stawów, gdy leczenie metotreksatem nie jest wystarczająco skuteczne (zamiana metotreksatu na cyklosporynę, lub dołączenie cyklosporyny do metotreksatu); również gdy używane leki z grupy NSAIDs i DMARDS są nieskuteczne lub występuje ich nietolerancja[10].
  • w ciężkiej astmie oskrzelowej
  • po transplantacji płuc (w formie inhalacji)
  • zapalnych, przewlekłych chorobach jelit
  • w zespole suchego oka i okulistycznych objawach zespołu przeszczep przeciw biorcy (w formie kropli do oczu)
  • czynne, zagrażające utratą wzroku zapalenie błony naczyniowej oka (niezwiązane z zakażeniem), kiedy dotychczasowe leczenie jest nieskuteczne lub powoduje ciężkie działania niepożądane[11]
  • Zapalenie błony naczyniowej oka w chorobie Behçeta z nawracającymi reakcjami zapalnymi, obejmującymi siatkówkę, u chorych bez objawów neurologicznych

Prowadzone są próby stosowania cyklosporyny po udarach mózgu i uszkodzeniach rdzenia kręgowego (w celu zminimalizowania uszkodzeń wtórnych powodowanych przez układ odpornościowy chorego)[potrzebny przypis]. Jest także używana w zespole suchego oka w postaci kropli do oczu.

Przeciwwskazania

Do przeciwwskazań zastosowania cyklosporyny należą[10]:

  • nadwrażliwość na cyklosporynę lub inne składniki preparatu
  • u pacjentów z łuszczycą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów:
    • niekontrolowane nadciśnienie tętnicze
    • zaburzenia wydolności nerek
    • nowotwory złośliwe
  • w schorzeniach nerek, z wyjątkiem zespołu nerczycowego
  • niekontrolowane nadciśnienie tętnicze
  • zakażenia oporne na leczenie

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych po przeszczepie narządu działania niepożądane są zazwyczaj bardziej nasilone i częstsze.

Wiele działań niepożądanych jest zależnych od dawki leku i można ich uniknąć przez zmniejszenie dawki.

Najczęstsze z działań niepożądanych cyclosporyny to:

  • uszkodzenie (zaburzenia) czynności nerek. U pacjentów po transplantacji nerki, należy je poddać różnicowaniu z reakcją odrzucenia przeszczepu.
  • wzrost nadciśnienie tętniczego
  • drżenie
  • bóle głowy
  • hiperlipidemia

Rzadziej występujące działania niepożądane:

Kwas elagowy, likopen i inne substancje pochodzenia naturalnego (np. zawarte w czosnku) zmniejszają szkodliwe działanie cyklosporyny A na jądra i ograniczają pogorszenie jakości nasienia, co tłumaczy się ich działaniem przeciwutleniającym[12][13][14].

Zalecenia dot. działań niepożądanych:

  • monitorowanie badań diagnostycznych:
    • mocznik i kreatynina
    • kwas moczowy
    • potas
    • magnez
    • lipidogram
    • równowaga kwasowo-zasadowa
  • ocena poziomów terapeutycznych cyklosporyny we krwi
    • nie występuje równoważność wyników
      • zależne od metody
      • zależne od materiału biologicznego (osocze, surowica, krew pełna)
  • ścisłe monitorowanie przy zmianie preparatu na inny
  • próbki należy pobierać bezpośrednio przed podaniem leku (ang. 'trough')
  • ścisłe monitorowanie po transplantacji wątroby (przede wszystkim przez pierwsze tygodnie)

Interakcje lekowe i inne

W tej sekcji zostały przedstawione te interakcje cyklosporyny, które zostały opisane, potwierdzone i są istotne klinicznie.

Cyclosporyna jest ekstensywnie metabolizowana przez enzym CYP3A[10].

Stwierdzono, że wiele leków może wpływać na działanie cyklosporyny przez zwiększenie lub zmniejszenie jej stężenia we krwi. Ten wpływ zazwyczaj jest wywierany poprzez hamowanie lub indukcję enzymów metabolizujących cyklosporynę, szczególnie enzymu CYP3A4.

Sama cyklosporyna jest inhibitorem enzymu CYP3A4 i białka transportującego glikoproteiny P, przez co może zwiększać stężenie w osoczu innych, równocześnie stosowanych leków.

Nasilenie działania

Osłabienie działania

  • ryfabutyna – stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności
  • ryfampicyna – monitorowanie poziomu cyclosporyny we krwi i odpowiednie dostosowywanie jej dawek
  • leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina) – możliwe obniżenie stężenia cyclosporyny we krwi, monitorowanie poziomu we krwi i odpowiednie dostosowywanie dawek cyclosporyny
  • bosentan – zmniejszenie stężenia cyclosporyny i zwiększenie stężenia bosentanu we krwi. Łączne stosowanie jest przeciwwskazane
  • oktreotyd – możliwe obniżenie stężenia cyclosporyny we krwi i osoczu, odpowiednie dostosowywania dawki cyklosporyny
  • nafcylina – monitorowanie poziomu cyclosporyny we krwi i odpowiednie dostosowywanie jej dawek
  • preparaty dziurawca – znaczące obniżenie stężenia cyklosporyny we krwi, prowadzące do subterpeutycznego jej działania, możliwość odrzucenia przeszczepu – nie stosować przy leczeniu cyklosporyną
  • sulfinpyrazon – monitorowanie poziomu cyclosporyny we krwi i odpowiednie dostosowywanie jej dawek
  • terbinafina – monitorowanie poziomu cyclosporyny we krwi i odpowiednie dostosowywanie jej dawek
  • tiklopidyna – monitorowanie poziomu cyclosporyny we krwi i odpowiednie dostosowywanie jej dawek

Inne interakcje

  • sartany, inhibitory ACE, diuretyki oszczędzające potas, preparaty do substytucji potasu – hiperkalemia – monitorowanie poziomu potasu we krwi i dostosowanie dawki leku[10][4]
  • aminoglikozydy (gentamycyna, tobramycyna) – możliwa potencjalizacja działania nefrotoksycznego, ryzyko ostrej martwicy cewek nerkowych u biorców przeszczepu nerek – używać ze szczególną ostrożnością, a po transplantacji nerki nie używać[10][4]
  • amfoterycyna B – możliwa potencjalizacja działania nefrotoksycznego – jeśli bezwzględnie konieczne, czasowo ograniczyć podawanie cyklosporyny, by jej stężenie we krwi spadło do < 150 ng/mL, dostosowując dalsze dawkowanie
  • cyklosporyna wraz z nifedypiną – przerost dziąseł
  • cyprofloksacyna – możliwa potencjalizacja działania nefrotoksycznego, stosowanie z dużą ostrożnością
  • kolchicyna – możliwa potencjalizacja działania nefrotoksycznego, możliwe zmniejszenie klirensu kolchicyny i zwiększenie jej toksyczności (miopatia, neuropatia), częsta kontrola toksycznych efektów kolchicyny, albo odpowiednie dostosowanie dawki kolchicyny albo przerwanie jej podawania
  • kortykosteroidy (metyloprednizolon, prednizolon) – możliwość wystąpienia napadów drgawkowych przy łącznym użyciu cyklosporyny i wysokich dawek kortykosteroidów
  • kotrimoksazol – możliwa potencjalizacja działania nefrotoksycznego, stosować z dużą ostrożnością
  • digoksyna możliwe zmniejszenie objętości dystrybucji i klirensu digoksyny; doniesienia o objawach toksycznych digoksyny – obserwacja pod kątem pojawiających się objawów toksycznych digoksyny, z modyfikacją jej dawkowania
  • fibraty – możliwa potencjalizacja działania nefrotoksycznego, stosować z dużą ostrożnością
  • leki gastrologiczne (cymetydyna, ranitydyna) – możliwa potencjalizacja działania nefrotoksycznego
  • statyny (atorwastatyna, fluwastatyna, lowastatyna, prawastatyna, simwastatyna – zmniejszony klirens statyny; możliwe miositis, mioliza lub rabdomioliza – zmniejszyć dawkę statyny; czasowo wstrzymać lub przerwać stosowanie statyny u pacjentów z objawami uszkodzenia mięśni szkieletowych lub zagrożonych wystąpieniem ciężkiego uszkodzenia nerek przy wystąpieniu rabdomiolizy
  • leki immunosupresyjne – zwiększone ryzyko zachorowania na chłoniaka i podatności na zakażenia. Należy unikać łącznego stosowania niemodyfikowanych preparatów doustnych cyklosporyny lub postaci dożylnych z innymi lekami immunosupresyjnymi (z wyjątkiem kortykosteroidów); modyfikowane preparaty doustne (Gengraf, Neoral) mogą być podawane z innymi lekami immunosupresyjnymi chociaż efekt immunosupresyjny może powodować zwiększone ryzyko zachorowania na chłoniaka lub inne nowotwory złośliwe oraz zwiększoną podatność na infekcje; pacjenci z łuszczycą nie powinni otrzymywać cyklosporyny z innymi lekami immunosupresyjnymi ponieważ efekt immunosupresyjny może być zbyt nasilony
  • melfalan – możliwa potencjalizacja działania nefrotoksycznego, stosować z dużą ostrożnością
  • metotreksat – możliwe zwiększone stężenie metotreksatu w osoczu i zmniejszone stężenie 7-hydroksymetotreksatu w osoczu; bez istotnego na stężenia cyklosporyny we krwi, Zaleca się podawanie modyfikowanych preparatów cyklosporyny (Gengraf, Neoral) w dawce ≤3 mg/kg na dobę u pacjentów otrzymujących ≤ 15 mg tygodniowo
  • niesteroidowe leki przeciwzapalne (diklofenak, naproksen, sulindak) – możliwa potencjalizacja działania nefrotoksycznego; możliwy wzrost ciśnienia tętniczego oraz stężenia potasu w surowicy; zwiększona AUC diklofenaku – monitorowanie stężenia kreatyniny po wprowadzeniu lub zwiększeniu dawki NSAID; dawki diklofenaku na minimalnej zalecanej dawce
  • orlistat – zmniejszona absorpcja cyklosporyny, nie stosować przy leczeniu cyklosporyną
  • sirolimus – zwiększenia stężenia kreatyniny przy leczeniu sirolimusem i cyklosporyną w pełnych dawkach, nasilenie zaburzenia funkcji nerek wywoływanej przez cyklosporynę; wzrost stężenia sirolimusu we krwi przy łącznym stosowaniu z cyklosporyną. Wzrost stężenia kreatyniny zwykle jest is odwracalne po wprowadzeniu zredukowanej dawki cyklosporyny. Należy podawać sirolimus 4 po cyklosporynie dla zminimalizowania wpływu cyklosporyny na stężenia sirolimusu we krwi. Cyklosporyna nasila hiperlipidemię i zahamowanie czynności szpiku kostnego wywoływane przez sirolimus[4][10].
  • takrolimus – możliwa potencjalizacja działania nefrotoksycznego, należy unikać łącznego stosowania
  • szczepienia ochronne możliwe zmniejszenie odpowiedzi immunologicznej na zastosowaną szczepionkę; nie powinno się stosować szczepionek zawierających żywe lub atenuowane drobnoustroje podczas leczenia cyklosporyną
  • wankomycyna – możliwa potencjalizacja działania nefrotoksycznego, stosować z dużą ostrożnością

Biodostępność i farmakokinetyka

Cyklosporyna może być podawana zarówno drogą dożylną jak i doustnie. Preparaty podawane doustnie występują w formie kapsułek zawierających niemodyfikowaną lub modyfikowaną cyklosporynę oraz w postaci roztworu. Preparaty poszczególnych producentów mogą nie wykazywać biologicznej ekwiwalencji. Oprócz preparatów oryginalnych (Sandimmune i Neoral) dostępne są liczne generyki. Należy zachować szczególną ostrożność w wypadku konieczności zamiany stosowanego dotychczas preparatu cyklosporyny na inny. Konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia leku we krwi i ewentualne modyfikowanie dawkowania, ponieważ może dojść do osłabienia działania stosowanego leku (np. niebezpieczeństwo odrzutu przeszczepu) lub działań toksycznych w wypadku zbyt dużego stężenia leku we krwi[4][10].

Stosowanie w okresie ciąży i laktacji

Kategoria C. W ciąży cyklosporyna jest stosowana wyłącznie ze wskazań życiowych. Kobiecie nie wolno karmić piersią, jeżeli jest leczona cyklosporyną.

Preparaty dostępne w Polsce

  • Cyclaid - kaps. miękkie 25 mg, 50 mg, 100 mg
  • Equoral - kaps. 25 mg, 50 mg, 100 mg oraz roztwór doustny 100 mg/ml
  • Sandimmun - preparat do stos. dożylnego
  • Sandimmun Neoral - kaps. 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg oraz roztwór doustny 100 mg/ml[15][11]

Bibliografia

  • Indeks leków Medycyny Praktycznej 2006. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2006. ISBN 83-7430-060-4.

Przypisy

  1. ↑ a b c d Farmakopea Polska VIII, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2008, s. 3491, ISBN 978-83-88157-53-0.
  2. ↑ Cyclosporine, [w:] ChemIDplus [online], United States National Library of Medicine [dostęp 2012-07-13] (ang.).
  3. ↑ Cyclosporine, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB00091 (ang.).
  4. ↑ a b c d e f g h i j Laurence Brunton: Farmakologia Goodmana & Gilmana. Wydawnictwo Czelej, 2007, s. 1507-1508. ISBN 978-83-60608-66-1. OCLC 749822460. (pol.).
  5. ↑ Grażyna Końska, Halina Komorowska. Lecznicze działanie grzybów. Wszechświat. Czasopismo przyrodnicze, t 110, nr 7-9/2009
  6. ↑ Watts Richard i inni, Rheumatology, Oxford University Press, 2009, s. 558, ISBN 978-0-19-922999-4 [zarchiwizowane z adresu 2017-11-05] (ang.).
  7. ↑ a b Rafał Olszanecki: Farmakologia. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2017, s. 209. ISBN 978-83-200-5368-5. OCLC 1005168949.
  8. ↑ Evelien Roekevisch i inni, Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis: a systematic review, „The Journal of Allergy and Clinical Immunology”, 133 (2), 2014, s. 429–438, DOI: 10.1016/j.jaci.2013.07.049, PMID: 24269258 [dostęp 2023-07-03].
  9. ↑ Reich A. i inni, Łuszczyca. Rekomendacje diagnostyczno-terapeutyczne Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego. Część II: łuszczyca umiarkowana do ciężkiej, „Przegląd Dermatologiczny”, 105 (3), 2018, s. 329-357, DOI: 10.5114/dr.2018.77107 [dostęp 2023-07-03].
  10. ↑ a b c d e f g h i Cyclosporine, [w:] Monograph, Drugs.com [dostęp 2019-07-24] (ang.).
  11. ↑ a b Cyklosporyna, [w:] Indeks Leków MP, opis substancji, Medycyna Praktyczna [dostęp 2019-07-26].
  12. ↑ Gaffari Türk i inni, Attenuation of cyclosporine A-induced testicular and spermatozoal damages associated with oxidative stress by ellagic acid, „International Immunopharmacology”, 10 (2), 2010, s. 177–182, DOI: 10.1016/j.intimp.2009.10.013, PMID: 19883798 [dostęp 2023-07-03] (ang.).
  13. ↑ Gaffari Türk i inni, Lycopene protects against cyclosporine A-induced testicular toxicity in rats, „Theriogenology”, 67 (4), 2007, s. 778–785, DOI: 10.1016/j.theriogenology.2006.10.013, PMID: 17123593 [dostęp 2023-07-03] (ang.).
  14. ↑ Mustafa Shukry i inni, Garlic Alleviates the Injurious Impact of Cyclosporine-A in Male Rats through Modulation of Fibrogenic and Steroidogenic Genes, „Animals”, 11 (1), 2020, s. 64, DOI: 10.3390/ani11010064, PMID: 33396300, PMCID: PMC7824053 [dostęp 2023-07-03] (ang.).
  15. ↑ Urszula Cegieła: Kompendium farmakologii. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2015. ISBN 978-83-200-4952-7. OCLC 924714575. (niem.).

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

Substancja lecznicza w klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC)
L04: Leki immunosupresyjne
L04A – Leki immunosupresyjne
L04AA – Selektywne leki immunosupresyjne
L04AB – Inhibitory TNF-α
L04AC – Inhibitory interleukin
L04AD – Inhibitory kalcyneuryny
L 04 AE – Modulatory receptorów
sfingozyno-1-fosforanu (S1P)
L 04 AF – Inhibitory kinazy janusowej (JAK)
L 04 AG – Przeciwciała monoklonalne
L 04 AH – Inhibitory kinazy mTOR
L 04 AJ – Inhibitory dopełniacza
L 04 AK – Inhibitory dehydrogenazy
dihydroorotanowej (DHODH)
L04AX – Inne
S01: Leki oftalmologiczne
S01A – Leki stosowane w zakażeniach oczu
S01AA – Antybiotyki
S01AB – Sulfonamidy
S01AD – Preparaty przeciwwirusowe
S01AE – Fluorochinolony
S01AX – Inne
S01B – Leki przeciwzapalne
S01BA – Kortykosteroidy
S01BB – Kortykosteroidy w połączeniach
z lekami rozszerzającymi źrenice
S01BC – Niesteroidowe leki przeciwzapalne
S01C – Połączenia leków
przeciwzapalnych z przeciwinfekcyjnymi
S01CA – Połączenia kortykosteroidów
z lekami przeciwinfekcyjnymi
S01CB – Połączenia kortykosteroidów,
leków przeciwinfekcyjnych
i leków rozszerzających źrenice
S01CC – Niesteroidowe leki
przeciwzapalne w połączeniach
z lekami przeciwinfekcyjnymi
S01E – Leki stosowane
w jaskrze i zwężające źrenicę
S01EA – Sympatykomimetyki
stosowane w jaskrze
S01EB – Parasympatykomimetyki
S01EC – Inhibitory
anhydrazy węglanowej
S01ED – Leki β-adrenolityczne
S01EE – Analogi prostaglandyn
S01EX – Inne
S01F – Leki rozszerzające źrenicę
S01FA – Preparaty przeciwcholinergiczne
S01FB – Preparaty sympatykomimetyczne
(bez preparatów stosowanych w jaskrze)
S01G – Leki zmniejszające
przekrwienie oraz przeciwalergiczne
S01GA – Sympatykomimetyki stosowane
jako leki zmniejszające przekrwienie
S01GX – Inne
S01H – Środki znieczulające miejscowo
S01HA – Środki znieczulające miejscowo
S01J – Preparaty diagnostyczne
S01JA – Środki barwiące
S01K – Preparaty pomocnicze w chirurgii oka
S01KA – Substancje wiskoelastyczne
S01KX – Inne
S01L – Leki stosowane w leczeniu
zaburzeń naczyniowych oka
S01LA – Leki przeciwneowaskularyzacyjne
S01X – Pozostałe leki oftalmologiczne
S01XA – Inne preparaty oftalmologiczne