Érinti a város közigazgatási területét, annak északi szélén a 3-as főút, illetve a belterülettől délre az M3-as autópálya is, de a lakott területeket mindkettő elkerüli. Előbbiből a város északi határszélének közvetlen közelében indul a 25 113-as számú mellékút, mely Tardon át Cserépváralja központjáig vezet.
A terület az őskor óta lakott. A szkíta korból rendkívül értékes leletek kerültek elő a településhez tartozó Zöldhalompusztán, köztük a híres aranyszarvas. A „Csörsz árka” is a közelben húzódott.
Mezőkeresztes város a megye déli csücskének egyik legrégebbi, sok történelmi vihart megért ősi települése. Borsod vármegye területe már 40 ezer éve lakott, ezen belül Mezőkeresztesé is. Tipikus településmagként, valamikor a történelmi idők előtt jöhetett létre a Kács-Sályi patak partján, a Csincse-patak és a Lator-patak között. A belterületén ugyan nem végeztek régészeti ásatásokat, de beszakadt vermekből, alapásásokból a bükk-vidéki barlangi leletekhez hasonló ősrégi használati tárgyak, eszközök kerültek elő. A korai népvándorlás megindulása után a feltételezett szórványtelepülést a szkíták foglalhatták el, akik nagyon érdekes és értékes nyomot hagytak maguk után: az Aranyszarvast. A gyönyörű aranylelet a régebben a településhez tartozó Zöldhalompusztán került elő 1928-ban (Zöldhalompuszta 1995. január 1. óta Csincse része). A 3. században a kelták, az 5. században a jazigok és a szarmaták telepedtek le itt, őket követték az avarok és a hunok.
A 14. században Mezőkeresztes Diósgyőrhöz tartozott. A település 1456-ban V. László királytól városi rangot, címert és pecsétet kapott. Mátyás király1471-ben további kiváltságokkal ruházta fel a várost. Eger ostroma (1552) után három évvel Bornemissza Gergely itt ütközött meg a nyílt mezőn a törökkel, a sokszoros túlerő miatt azonban csúfos vereséget szenvedett. A törökök őt magát is elfogták, rabláncra fűzve Sztambulba vitték, ahol felakasztották. 1596-ban szintén nagy csatára került sor, ez volt az ún. mezőkeresztesi csata vagy a „borsodi Mohács”. Az ütközetben a keresztény hadak fényes diadalt arattak, a török megfutamodott. Sajnos, több okból, mégis fordult a kocka: a zsákmányra éhes zsoldosok nem törődtek a törökök üldözésével, akik egy idő után visszafordultak a menekülésből, és csapást mértek az ellenfélre. Korabeli adatok szerint több mint 30 ezer holttest maradt temetetlenül a csatatéren. A török bosszúvágyában az egész környéket feldúlta, az élet csak kiűzésük után indulhatott meg újra. Mária Terézia1755-ben minden addigi jogába visszahelyezte a várost, amely azonban a 19. század végére egyre inkább háttérbe szorult. 1950-ben Mezőkeresztes és Keresztespüspöki Mezőkeresztes néven nagyközséggé egyesültek.
Vályi András szerint „Püspöki. Keresztes Püspöki. Magyar falu Borsod Vármegyében , földes Ura az Egri Püspökség, lakosai katolikusok, fekszik Kereszteshez nem meszsze, határja jól termő, vagyonnyai jelesek, első osztálybéli.”[4]
Mezőkeresztes egyik nevezetessége a Hoffmann-kastély, ahol Hoffmann Julianna (Munkácsy Emilné) élt. A szájhagyomány szerint járt náluk Munkácsy Mihály, aki Mezőkeresztesen és Tardon találta meg az "ősmagyar typusokat" a készülő Honfoglalás (1895) c. munkájához, amely ma is az Országház ékessége.