1946-ban született Brenda Anne Bottle néven, a család kilencedik gyermekeként. Két nővére és hat bátyja volt.[2][3] Édesanyja cselédlányként, édesapja sofőrként helyezkedett el ugyanannál a családnál.[3] Blethyn tizenhét évesen otthagyta az iskolát, és pénztáros lett a British Rail vasúti társaságnál.[2] Férjhez ment Alan Blethynhez, akinek nevét is felvette, szabad idejében pedig amatőrszínésszé vált.[2] Házassága nem tartott sokáig, így mikor elváltak, Blethyn komolyan kezdte venni a színészetet: beiratkozott a Guilford Színésziskolába, és a Nemzeti Színháznál helyezkedett el. Ismertebb szereplései The Madras House, Tamburlaine és a Steaming című darabban voltak.
A televízióban a színháznak köszönhetően debütált, miután a játékokat a BBC rögzítette, és leadta a tévében, mint a Play for Today sorozatot, a Lear királyt vagy a VI. Henriket (1. rész). Az első mozgófilmje sem váratott sokáig magára, mikor 1990-ben megfilmesítették Roald DahlBoszorkányok című regényét, főszerepben Anjelica Hustonnal és Jane Horrocksszal. Következő szerepét a Robert Redford rendezte Folyó szeli ketté című filmben kapta meg, párhuzamosan pedig televíziós sorozatokban és színdarabokban szerepelt.
Blethyn többi filmje vegyes kritikát kapott. A Sonny és a Tökfej nagy bukás volt, a Fűbenjáró bűn és az Anne Frank igaz története elismerésre méltó, az újabb áttörés pedig egészen 2005-ig váratott magára, amikor Jane Austen regénye, a Büszkeség és balítélet újabb adaptációt kapott, és óriási siker lett. 2010-ben párja, Michael Mayhew megkérte a kezét. Blethyn továbbra is aktívan színészkedik, jelenleg saját televíziós sorozata van, a Vera, amely egy detektív kalandjait követi nyomon (2018).