De Bruyne rozpoczął swoją karierę w Genk, gdzie był podstawowym graczem, gdy wygrali ligę belgijską. W 2012 dołączył do Chelsea, gdzie nie był często wykorzystywany, a następnie wypożyczony do Werderu Brema. W 2014 podpisał kontrakt z Wolfsburgiem za 18 milionów funtów. Stał się tam jednym z najlepszych graczy Bundesligi i to, że klub wygrał Puchar Niemiec w 2015 to w dużej mierze jego zasługa. Latem 2015 roku De Bruyne dołączył do Manchesteru City za rekordowe 54 miliony funtów. Od tego czasu zdobył cztery tytuły Premier League, pięć Pucharów Ligi i Puchar Anglii. W sezonie 2017/2018 odegrał znaczącą rolę w ustanowieniu rekordu Manchesteru City, który stał się jedyną drużyną Premier League, która zdobyła 100 punktów w jednym sezonie. W sezonie 2019/2020 De Bruyne ustanowił rekord największej liczby asyst w sezonie i został wybrany najlepszym piłkarzem Premier League.
De Bruyne rozpoczął swoją karierę w klubie KVV Drongen w 1997 roku. Siedem lat później dołączył do Genk. De Bruyne pierwszy mecz w barwach KRC Genk rozegrał 9 maja 2009 w przegranym 0:3 meczu z Charleroi[2]. 7 lutego 2010 De Bruyne strzelił swojego pierwszego gola w barwach Genk. Wydarzyło się to w wygranym 1:0 meczu ze Standard Liège[3]. W tym sezonie 2010/2011 w 33 występach strzelił 5 goli i zaliczył 16 asyst, a Genk został mistrzem Belgii[4]. W sezonie 2011/2012 w 28 spotkaniach strzelił 8 goli i asystował przy 14[5]. Udział w rozgrywkach ligowych zakończył z 8 golami w 28 występach.
Chelsea
31 stycznia 2012 ogłoszono transfer De Bruyne'a do Chelsea za kwotę 8 mln €[6]. Podpisał pięcioipółroczny kontrakt, ale został w Genku do końca sezonu[7]. 18 lipca 2012 De Bruyne zadebiutował w Chelsea w wygranym 4:2 meczu z Seattle Sounders. Zagrał również w pierwszej połowie przeciwko gigantowi Ligue 1Paris Saint-Germain na Yankee Stadium w Nowym Jorku.
Werder Brema (wypożyczenie)
2 sierpnia 2012 ogłoszono, że De Bruyne zostanie wypożyczony do Werderu Brema na cały sezon[8]. 15 września 2012 strzelił pierwszego gola w barwach Werderu w przegranym 2:3 meczu z Hannover 96[9]. Sezon zakończył z 33 występami, strzelił 10 bramek i asystował 9 razy.
Powrót do Chelsea
Po udanym wypożyczeniu do Werderu Brema wrócił do Chelsea. Jose Mourinho zapewniał, że De Bruyne jest w planach Chelsea[10]. Niestety w przygotowaniach do sezonu doznał kontuzji, ale wyzdrowiał i zadebiutował w meczu z Hull City, w którym Chelsea wygrała 2:0[11].
VfL Wolfsburg
18 stycznia 2014, VfL Wolfsburg ogłosił zakup De Bruyne'a za 22 mln €[12]. Tydzień później zadebiutował w barwach Wolfsburga w przegranym 1:3 meczu z Hannoverem 96[13]. 12 kwietnia De Bruyne wywalczył zwycięstwo 4:1 w meczu z 1. FC Nürnberg strzelając dwie bramki[14].
De Bruyne strzelił swojego pierwszego gola w sezonie 2014/2015, 2 października 2014 w zremisowanym 1:1 meczu Ligi Europejskiej z Lille OSC[15]. 30 stycznia 2015 strzelił dwie bramki w meczu z Bayernem Monachium. VfL Wolfsburg wygrał 4:1 i było to pierwsza porażka Bayernu w lidze od kwietnia 2014[16]. Kevin De Bruyne zakończył sezon 2014/2015 z 34 występami 10 golami i rekordową liczbą asyst w Bundeslidze; zaliczył ich aż 21[17]. Wolfsburg zakończył sezon na drugim miejscu w lidze i zakwalifikował się do Ligi Mistrzów, a De Bruyne został uznany piłkarzem sezonu w Niemczech[18].
Na początku sezonu 2015/2016 VfL Wolfsburg pokonał Bayern Monachium w rzutach karnych.
Manchester City
30 sierpnia 2015 Manchester City ogłosił transfer de Bruyne'a. Angielski klub zapłacił za niego 74 mln € i transfer De Bruyne'a stał się najdroższym w historii Premier League[19][20]. Zadebiutował 12 września 2015 roku w wygranym 1:0 meczu z Crystal Palace. zastąpił kontuzjowanego Sergio Agüero w 25. minucie[21]. 19 września 2015 w meczu z West Ham United zdobył swojego pierwszego gola w barwach City, ale West Ham wygrał 2:1[22]. 2 października został nominowany do Złotej Piłki FIFA. Nominowani zostali też jego dwaj koledzy z drużyny: Sergio Agüero i Yaya Touré[23]. 18 dni później pojawił się na zmniejszonej liście nominowanych do Złotej Piłki[24]. 21 października De Bruyne w doliczonym czasie gry zdobył zwycięskiego gola w meczu Ligi Mistrzów z Sevillą. City wygrało mecz 2:1[25]. 17 stycznia podczas ligowego meczu z Crystal Palace, De Bruyne zanotował swoją 100 asystę w barwach Manchesteru City. Była to jednocześnie 76. asysta belgijskiego zawodnika w rozgrywkach Premier League, dzięki czemu znalazł się w dziesiątce najlepszych asystentów w historii ligi, dzieląc 10. pozycję z Teddym Sheringhamem[26]. 7 kwietnia 2021 roku belgijski pomocnik parafował nową umowę z Manchesterem City, która obowiązywać będzie do 2025 roku[27]. 11 maja 2022 w meczu ligowym z Wolverhampton Wanderers F.C. strzelił cztery gole[28].
W barwach narodowych po raz pierwszy wystąpił 19 listopada 2008, kiedy to zagrał w reprezentacji do lat 18 w meczu z Holandią, w którym strzelił gola, przyczyniając się do zwycięstwa 3:0. W 2009 regularnie występował w kadrach U-18 i U-19 (jedyną bramkę zdobył w niej 13 listopada w wygranym 4:0 spotkaniu z Andorą). W reprezentacji seniorskiej zadebiutował 11 sierpnia 2010 w przegranym 0:1 pojedynku z Finlandią. Kevin De Bruyne był podstawowym zawodnikiem swojej reprezentacji na Mistrzostwach Świata rozgrywanych w Brazylii w 2014 oraz w Rosji w 2018, gdzie zdobył brązowy medal.
13 maja 2014 De Bruyne znalazł się w kadrze Belgii na Mistrzostwa Świata 2014 w Brazylii[29]. 17 czerwca 2014 w pierwszym meczu grupowym przeciwko Algierii De Bruyne asystował przy golu wyrównującym Marouane’a Fellainiego, gdzie Dries Mertens strzelił drugiego gola na wagę zwycięstwa 2:1[30] i został wybrany zawodnikiem meczu przez FIFA[31]. 1 lipca w meczu 1/8 finału strzelił pierwszego gola dla Belgii w trzeciej minucie dogrywki pokonując Stany Zjednoczone 2:1[32]. 5 lipca w ćwierćfinale Belgia została wyeliminowana z turnieju po przegranej 0:1 z Argentyną[33].
10 października 2014 strzelił dwa gole wygranym 6:0 meczu z Andorą w kwalifikacjach do Mistrzostw Europy 2016, co równa się rekordowemu zwycięstwu zespołu w europejskich kwalifikacjach rozgrywanych w 1986 roku[34][35]. 10 października 2015 strzelił gola w wygranym 4:1 meczu z Andorą, co zapewniło Belgii zakwalifikowanie się do Mistrzostw Europy we Francji[36][37]. Trzy dni później strzelił gola w wygranym 3:1 meczu z Izraelem zapewniając Belgii pierwsze miejsce w grupie eliminacyjnej do Euro 2016[38]. 31 maja 2016 został wybrany do 23-osobowego składu Belgii na Mistrzostwa Europy 2016 we Francji[39]. 18 czerwca w drugim meczu grupowym wygranym 3:0 z Irlandią został dobrze oceniony za występ w spotkaniu[40]. 26 czerwca został wybrany zawodnikiem meczu przez stację BBC za swój występ w wygranym 4:0 meczu z Węgrami w 1/8 finału, gdzie zaliczył dwie asysty[41]. 1 lipca w ćwierćfinale przegranym 1:3 z Walią rozegrał całe spotkanie[42].
Został powołany do składu Belgii na Mistrzostwa Świata 2018 w Rosji[43]. 18 czerwca w pierwszym meczu grupowym z debiutującą Panamą asystował przy pierwszym golu Romelu Lukaku a spotkanie Belgia wygrała 3:0[44]. 6 lipca strzelił gola dla Belgii w meczu ćwierćfinałowym wygranym 2:1 z Brazylią i został wybrany zawodnikiem meczu[45]. 10 lipca w półfinale z Francją rozegrał cały mecz gdzie Belgia przegrała z przyszłymi mistrzami świata 0:1[46]. 14 lipca rozegrał całe spotkanie gdzie Belgia pokonała 2:0 Anglię w meczu o trzecie miejsce i był to pierwszy medal dla Belgii na mistrzostwach świata[47].
17 maja 2021 został powołany na Mistrzostwa Europy 2020[48]. 17 czerwca strzelił swojego pierwszego i zwycięskiego gola w drugim meczu grupowym wygrywając 2:1 z Danią[49], gdzie wcześniej asystował przy zdobyciu pierwszego gola przez swój zespół[50]. W meczu 1/8 finału wygranym 1:0 z Portugalią doznał kontuzji kostki w wyniku wślizgu od tyłu przez Portugalczyka Joao Palhinhy[51]. 2 lipca w meczu ćwierćfinałowym przegranym 1:2 z Włochami wyszedł na boisko w podstawowym składzie i zagrał całe 90 minut[52].
10 listopada 2022 został powołany na Mistrzostwa Świata 2022 w Katarze[53]. De Bruyne rozegrał wszystkie trzy mecze grupowe na turnieju, gdzie Belgia odpadła w fazie grupowej po wygranej 1:0 z Kanadą porażce z Marokiem 0:2 i remisem 0:0 z Chorwacją zajmując trzecie miejsce z czterema punktami[54].
21 marca 2023 De Bruyne został ogłoszony nowym kapitanem Belgii po przejściu Edena Hazarda na piłkarską emeryturę[55]. Tydzień później znacznie przyczynił się do zwycięstwa Belgii nad reprezentacją Niemiec w towarzyskim meczu po raz pierwszy od 1954 roku, strzelając gola i zaliczając dwie asysty wygranym 3:2 wyjazdowym meczu[56].
28 maja 2024 został powołany do kadry Belgii na Mistrzostwa Europy 2024 w Niemczech[57]. 5 czerwca rozegrał setny występ w reprezentacji, w którym strzelił gola w towarzyskim meczu wygranym 2:0 nad Czarnogórą[58]. Na Mistrzostwach Europy w Niemczech rozegrał wszystkie trzy spotkania grupowe przegranym 0:1 ze Słowacją[59], wygranym meczu z Rumunią gdzie strzelił gola na 2:0[60] i remisie 0:0 z Ukrainą[61]. W 1/8 finału zmierzyli się z Francją gdzie Belgowie przegrali 0:1 po samobójczym golu Jana Vertonghena i odpadli z turnieju[62].