Ojciec aktorki był alkoholikiem. Lillian od najmłodszych lat zmuszona była pracować w przemyśle rozrywkowym, by zarobić na utrzymanie.
W 1912 Lillian została odkryta przez najsłynniejszego ówczesnego reżysera D.W. Griffitha, który od razu powierzył jej rolę w swoim filmie An Unseen Enemy. Dzięki roli Elsie Stoneman w głośnym filmie Narodziny narodu (1915), będącym adaptacją powieści Thomasa Dixona, Griffith wykreował Gish na gwiazdę.
Do historii przeszła jej rola w Męczennicy miłości z 1920, gdzie podczas kręcenia zdjęć do filmu aktorka bez żadnych zabezpieczeń, w samej sukience, biegała po płynącej w kierunku wodospadu krze lodowej. Jeszcze w 1925 Gish miała podpisany kontrakt na 800 tys. dolarów z wytwórnią MGM[2]. Za drugoplanową rolę w Pojedynku w słońcu z 1946 – w reżyserii Kinga Vidora – otrzymała w 1947 nominację do Oskara.
Po raz ostatni aktorka wystąpiła na srebrnym ekranie w filmie Lindsaya AndersonaSierpniowe wieloryby z 1987 (po 75 latach od debiutu filmowego – co stanowi niepobity rekord) u boku innej przedwojennej gwiazdy kina Bette Davis.
W ciągu swojej kariery wystąpiła w filmach takich znakomitości jak Victor Sjöström, King Vidor czy Charles Laughton. W 1969 opublikowała swoją autobiografię Filmy, pan Griffith i ja.
