Mladen Djordje Sekulovic néven, szerb és cseh bevándorlók gyermekeként született az USA-ban. Korábban acélgyári munkásként dolgozott és a Broadway fénykorában váltott a színészetre. 1934-ben kapott ösztöndíjat és színésztanonc lett. A színházban ismerte meg Elia Kazant, és A vágy villamosa mellett több Arthur Miller-darabban is játszott.
Malden előbb Broadway-darabokban játszott nagy sikerrel, majd 1951-ben jött a Tennessee Williams műve alapján készült A vágy villamosa című film, amelyben Marlon Brando oldalán játszott. Alakítását egy év múlva a legjobb férfi mellékszereplőnek járó Oscar-díjjal jutalmazták.
A színész ezután több filmszerepet kapott, de a világraszóló ismertséget az 1970-es években forgatott San Francisco utcáin című televíziós sorozat (1972-1977) hozta meg számára. Filmbéli partnere, Michael Douglas később élete legfontosabb mentorának nevezte Maldent.
1938-ban vette el színésztársát, Mona Grahame-et, akitől 2 lányuk született.
2009. július 1-jén Hollywood fénykorának egyik utolsó legendája távozott az élők sorából 97 évesen.
Sírja a Westwood Village Memorial Park temetőjében található, Los Angelesben.