Etizolam

Etizolam
Alerta sobre risco à saúde
Nome IUPAC 4-(2-Clorofenil)-2-etil-9-metil-6H-tieno[3,2- f ][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina
Outros nomes Etilaam, Etizest, Etivan-2
Identificadores
Número CAS 40054-69-1
PubChem 3307
ChemSpider 3191
ChEBI 1289779
Código ATC N05BA19
SMILES
Propriedades
Fórmula química C17H15ClN4S
Massa molar 342.85 g mol-1
Farmacologia
Biodisponibilidade 93%
Via(s) de administração oral, sublingual, retal
Metabolismo Hepático
Meia-vida biológica 6.2 horas[1] • Principal metabólito: ~8.2 horas
Excreção Renal
Classificação legal


Schedule I (US)

Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades n, εr, etc.
Dados termodinâmicos Phase behaviour
Solid, liquid, gas
Dados espectrais UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão
Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

Etizolam (comercializado sob várias marcas) é um derivado da tienodiazepina[2] que é um análogo da benzodiazepina.[3] A molécula de etizolam difere de uma benzodiazepina porque o anel de benzeno é substituído por um anel de tiofeno e o anel de triazol é fundido, tornando a droga uma tienotriazolodiazepina.[4][5] Possui propriedades amnésicas, ansiolíticas, anticonvulsivantes, hipnóticas, sedativas e relaxantes muscular.[6]

Foi patenteado em 1972[7] e aprovado para uso médico em 1983.[8]

Usos médicos

Efeitos colaterais

O uso a longo prazo pode resultar em blefarospasmos.[10] Doses de 4 mg ou mais podem causar amnésia anterógrada. Em casos raros, ocorreram lesões cutâneas de eritema anular centrifugo.[11]

Tolerância, dependência e retirada

A interrupção abrupta ou rápida do etizolam, assim como ocorre com os benzodiazepínicos, pode resultar em síndrome de abstinência, incluindo insônia e ansiedade de rebote.[12] A síndrome neuroléptica maligna, um evento raro na suspensão dos benzodiazepínicos, foi documentada em um caso de suspensão abrupta do etizolam.[13] Isso é particularmente relevante devido à curta meia-vida do etizolam em relação aos benzodiazepínicos, como o diazepam, resultando em uma redução mais rápida dos níveis plasmáticos do medicamento.[14]

Em um estudo que comparou a eficácia do etizolam, alprazolam e bromazepam para o tratamento do transtorno de ansiedade generalizada, todos os três medicamentos foram eficazes por 2 semanas, mas o etizolam foi mais eficaz entre a segunda e quarta semanas.[15] A administração de 0.5mg de etizolam duas vezes ao dia não induziu déficits cognitivos ao longo de 3 semanas quando comparado ao placebo.[16]

Quando doses múltiplas de etizolam, ou lorazepam, foram administradas em ratos, o lorazepam causou regulação negativa dos locais de ligação da alfa-1 benzodiazepina (tolerância/dependência), enquanto o etizolam causou um aumento nos locais de ligação da alfa-2 benzodiazepina (tolerância reversa aos efeitos ansiolíticos).[17] Foi observada tolerância aos efeitos anticonvulsivantes do lorazepam, mas não foi observada tolerância significativa aos efeitos anticonvulsivantes do etizolam. O etizolam, portanto, tem um risco reduzido de induzir tolerância e dependência, em comparação com os benzodiazepínicos clássicos.

Farmacologia

O etizolam absorvido rapidamente, com níveis plasmáticos máximos alcançados entre 30 minutos e 2 horas.[18] O etizolam possui propriedades hipnóticas potentes,[19] e é comparável a outros benzodiazepínicos de ação curta.[18] O etizolam atua como um agonista completo no receptor de benzodiazepina.[20] Os principais metabólitos do etizolam em humanos são o alfa-hidroxietizolam e o 8-hidroxietizolam. O alfa-hidroxietizolam é farmacologicamente ativo e tem meia-vida de aproximadamente 8,2 horas.[21]

Interações medicamentosas

O itraconazol e a fluvoxamina diminuem a taxa de eliminação do etizolam, levando ao acúmulo de etizolam e aumentando, portanto, seus efeitos farmacológicos.[22][23] A carbamazepina acelera o metabolismo do etizolam, resultando em efeitos farmacológicos reduzidos.[24]

Overdose

Ver artigo principal: Overdose de benzodiazepínicos

Foram notificados casos de suicídio intencional por overdose com etizolam em combinação com agonistas GABA.[25][26] Embora o etizolam tenha um LD50 mais baixo do que certos benzodiazepínicos, este ainda está muito além da dose prescrita ou recomendada. O flumazenil, um agente antagonista do GABA usado para reverter as overdoses de benzodiazepínicos, inibe o efeito do etizolam, bem como dos benzodiazepínicos clássicos, como o diazepam e o clordiazepóxido.[27]

As mortes por overdose de etizolam estão aumentando – por exemplo, o relatório dos Registros Nacionais da Escócia sobre mortes relacionadas com drogas, implicou 548 mortes por Etizolam 'de rua' em 2018, quase o dobro do número de 2017 (299). As 548 mortes foram 45% de todas as mortes relacionadas a drogas na Escócia em 2018.[28][[Imagem:PureEtizolam.jpg|miniaturadaimagem| Pó de Etizolam com teor de pureza por volta de 98%. Esta quantidade é de aproximadamente 150 mg e, portanto, é equivalente a 150 doses padrão.

Referências

  1. ↑ «Depas». Consultado em 31 de outubro de 2015 
  2. ↑ 6. «Molecular and neurochemical evaluation of the effects of etizolam on GABAA receptors under normal and stress conditions». Arzneimittel-Forschung. 49: 88–95. PMID 10083975. doi:10.1055/s-0031-1300366 
  3. ↑ Manchester KR, Maskell PD, Waters L. «Experimental versus theoretical log D7.4, pKa and plasma protein binding values for benzodiazepines appearing as new psychoactive substances» (PDF). Drug Testing and Analysis. 10: 1258–1269. PMID 29582576. doi:10.1002/dta.2387 
  4. ↑ Niwa T, Shiraga T, Ishii I, Kagayama A, Takagi A. «Contribution of human hepatic cytochrome p450 isoforms to the metabolism of psychotropic drugs». Biological & Pharmaceutical Bulletin. 28: 1711–6. PMID 16141545. doi:10.1248/bpb.28.1711 
  5. ↑ Catabay A, Taniguchi M, Jinno K, Pesek JJ, Williamsen E. «Separation of 1,4-Benzodiazepines and Analogues Using Cholesteryl-10-Undecenoate Bonded Phase in Microcolumn Liquid Chromatography». Journal of Chromatographic Science. 36: 111–118. doi:10.1093/chromsci/36.3.111 
  6. ↑ Mandrioli R, Mercolini L, Raggi MA. «Benzodiazepine metabolism: an analytical perspective». Current Drug Metabolism. 9: 827–44. PMID 18855614. doi:10.2174/138920008786049258 
  7. ↑ US 3904641 
  8. ↑ Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons (em inglês). [S.l.: s.n.] ISBN 9783527607495 
  9. ↑ 6. «Effects of different cyclodextrins on the morphology, loading and release properties of poly (DL-lactide-co-glycolide)-microparticles containing the hypnotic agent etizolam». Journal of Microencapsulation. 24: 214–24. PMID 17454433. doi:10.1080/02652040601058152 
  10. ↑ Wakakura M, Tsubouchi T, Inouye J. «Etizolam and benzodiazepine induced blepharospasm». Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 75: 506–7. PMC 1738986Acessível livremente. PMID 14966178. doi:10.1136/jnnp.2003.019869 
  11. ↑ Kuroda K, Yabunami H, Hisanaga Y. «Etizolam-induced superficial erythema annulare centrifugum». Clinical and Experimental Dermatology. 27: 34–6. PMID 11952667. doi:10.1046/j.0307-6938.2001.00943.x 
  12. ↑ Hirase M, Ishida T, Kamei C. «Rebound insomnia induced by abrupt withdrawal of hypnotics in sleep-disturbed rats». European Journal of Pharmacology. 597: 46–50. PMID 18789918. doi:10.1016/j.ejphar.2008.08.024 
  13. ↑ 6. «[A patient with Parkinson's disease complicated by hypothyroidism who developed malignant syndrome after discontinuation of etizolam]». Rinsho Shinkeigaku = Clinical Neurology (em japonês). 42: 136–9. PMID 12424963 
  14. ↑ Greenblatt DJ. «Elimination half-life of drugs: value and limitations». Annual Review of Medicine. 36: 421–7. PMID 3994325. doi:10.1146/annurev.me.36.020185.002225 
  15. ↑ Bertolino A, Mastucci E, Porro V, Corfiati L, Palermo M, Ecari U, Ceccarelli G. «Etizolam in the treatment of generalized anxiety disorder: a controlled clinical trial». The Journal of International Medical Research. 17: 455–60. PMID 2572494. doi:10.1177/030006058901700507 
  16. ↑ 6. «Effects of treatment with etizolam 0.5 mg BID on cognitive performance: a 3-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, two-treatment, three-period, noninferiority crossover study in patients with anxiety disorder». Clinical Therapeutics. 31: 2851–9. PMID 20110024. doi:10.1016/j.clinthera.2009.12.010 
  17. ↑ 6. «Low tolerance and dependence liabilities of etizolam: molecular, functional, and pharmacological correlates». European Journal of Pharmacology. 519: 31–42. PMID 16107249. doi:10.1016/j.ejphar.2005.06.047 
  18. ↑ a b Fracasso C, Confalonieri S, Garattini S, Caccia S. «Single and multiple dose pharmacokinetics of etizolam in healthy subjects». European Journal of Clinical Pharmacology. 40: 181–5. PMID 2065698. doi:10.1007/bf00280074 
  19. ↑ Nakamura J, Mukasa H. «Effects of thienodiazepine derivatives, etizolam and clotiazepam on the appearance of Fm theta». The Japanese Journal of Psychiatry and Neurology. 46: 927–31. PMID 1363923. doi:10.1111/j.1440-1819.1992.tb02862.x 
  20. ↑ Yakushiji T, Fukuda T, Oyama Y, Akaike N. «Effects of benzodiazepines and non-benzodiazepine compounds on the GABA-induced response in frog isolated sensory neurones». British Journal of Pharmacology. 98: 735–40. PMC 1854765Acessível livremente. PMID 2574062. doi:10.1111/j.1476-5381.1989.tb14600.x 
  21. ↑ «Case report: Etizolam and its major metabolites in two unnatural death cases». Forensic Science International. 182: e1-6. PMID 18976871. doi:10.1016/j.forsciint.2008.08.012 
  22. ↑ 6. «Inhibition of the metabolism of etizolam by itraconazole in humans: evidence for the involvement of CYP3A4 in etizolam metabolism». European Journal of Clinical Pharmacology. 60: 427–30. PMID 15232663. doi:10.1007/s00228-004-0789-1 
  23. ↑ Suzuki Y, Kawashima Y, Shioiri T, Someya T. «Effects of concomitant fluvoxamine on the plasma concentration of etizolam in Japanese psychiatric patients: wide interindividual variation in the drug interaction». Therapeutic Drug Monitoring. 26: 638–42. PMID 15570188. doi:10.1097/00007691-200412000-00009 
  24. ↑ 6. «Induction of the metabolism of etizolam by carbamazepine in humans». European Journal of Clinical Pharmacology. 61: 185–8. PMID 15776275. doi:10.1007/s00228-005-0904-y 
  25. ↑ 6. «Case report: Etizolam and its major metabolites in two unnatural death cases». Forensic Science International. 182: e1-6. PMID 18976871. doi:10.1016/j.forsciint.2008.08.012 
  26. ↑ Høiseth G, Tuv SS, Karinen R. «Blood concentrations of new designer benzodiazepines in forensic cases». Forensic Science International. 268: 35–38. PMID 27685473. doi:10.1016/j.forsciint.2016.09.006 
  27. ↑ Woolverton WL, Nader MA. «Effects of several benzodiazepines, alone and in combination with flumazenil, in rhesus monkeys trained to discriminate pentobarbital from saline». Psychopharmacology. 122: 230–6. PMID 8748392. doi:10.1007/bf02246544 
  28. ↑ «Drug-related deaths in Scotland 2018» (PDF). National Records of Scotland 
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