Receptor GABAA

Estrutura do receptor nicotínico de acetilcolina (nAchR: PDB 2BG9) o qual é muito similar ao receptor GABA_A .^[1][2][3] Topo: vista lateral da Nachr incorporada em uma membrana celular. Abaixo: vista do receptor extracelular a partir da face da membrana. As subunidades são rotulados de acordo com a nomenclatura GABA_A e as localizações aproximadas do GABA e benzodiazepinas (BZ) os sítios de ligação são anotadas (entre o α-e β-subunidades e entre os α-e γ-subunidades, respectivamente).

Estrutura esquemática de um receptor GABA_A. Esquerda: um monômero do GABA_A incorporado na bicamada lipídica (linhas amarelas ligadas às esferas azuis). A quatro α-hélice (1-4) transmembranares são representadas como cilindros. As ligações dissulfetos no domínio C-terminal extracelular, que é característica da família de receptores cis-loop (que inclui o GABA_A) é descrita como uma linha amarela. "Direita": Cinco subunidades simetricamente dispostas sobre a parte central formando o poro de condução do anion cloreto. As alças extracelulares não são representadas por uma questão de clareza

O receptor GABA_A é um dos dois canais iônicos ativado por ligante, responsável por mediar os efeitos do ácido gama-aminobutírico (GABA), o principal neurotransmissor inibidor no cérebro. Além do sítio de ligação para o GABA, o complexo receptor GABA_A parece ter sítio de ligação alostéricos distintos para benzodiazepinas, barbitúricos, etanol,^[4] anestésicos inalatórios, furosemida, kavalactonas, esteróides neuroativos (ex: alopregnanolona), e picrotoxina.^[5]

Estrutura e Função

É um receptor transmembrana multimérico que consiste de cinco subunidades organizadas em torno de um poro central. O receptor fica na membrana dos neurônios em uma sinapse. O GABA é o ligante endógeno que causa a abertura deste receptor , uma vez ligado o GABA, a receptor-proteína provoca mudanças na conformação da membrana, o que acaba promovendo a abertura dos poros, a fim de permitir íons cloreto (Cl^-)passar e estabelece um gradiente eletroquímico. Devido à inversão de potencial do cloreto, na maior parte dos neurônios fica perto ou mais negativo do que o repouso membrana potencial, a ativação de receptores GABA_A tende a estabilizar o potencial de repouso, e pode tornar mais difícil para os neurotransmissores excitatórios depolarizar o neurônio e gerar um potencial de ação. O efeito obtido é tipicamente inibitório, reduzindo a atividade do neurônio. O canal GABA_A se abre rapidamente e, portanto, contribui para a primeira parte do potencial inibitório pós-sináptico (IPSP).^[6][7] O ligante endógeno que se liga aos receptores benzodiazepínicos é a inosina.

Subunidades

Receptores GABA_A são membros da grande super família "circuito-Cis" canais iônicos ativados por receptores evolutivamente relacionados e estruturalmente semelhantes, que também incluem os receptores nicotínicos de acetilcolina, receptores de glicina, e o receptor 5HT₃.Existem numerosas subunidade isoformas do receptor GABA_A, que determinam a afinidade do agonista do receptor, oportunidade de abertura, condutância, e outras propriedades.^[8]

Existem três unidades ρ (GABRR1, GABRR2, GABRR3), porém estes não se assemelham com as clássicas unidades GABA_A listadas acima,^[9] mas sim homoligomeriza para formar o receptores GABA_C.

Cinco subunidades podem combinar de diferentes maneiras para formar canais GABA_A, mas o tipo mais comum no cérebro é um pentâmero compreendendo duas subunidades α, duas β e uma γ (α2β2γ).

Os receptores liga duas moléculas GABA,^[10] na interligação entre uma subunidade α e β.

Farmacologia

Outros ligantes (além do GABA) interagem com o receptor GABA_A de aumentando a condutância de cloreto (agonistas), diminuindo condutância (agonistas inversos) ou para ligar ao receptor e não tendo qualquer efeito para além de impedir a ligação de agonistas ou agonistas inversos (antagonistas). Daí ligantes para o receptor GABA_A abrangem toda uma gama de efeitos a partir de pleno agonismo, de antagonismo e de agonismo inverso.

Agonistas

Agonistas plenos exibem um grande número de efeitos, incluindo antiansiedade (ansiolítico), relaxante muscular, sedação, anticonvulsão, e em altas doses suficientes, anestesia. Agonistas parciais podem exibir um subconjunto dessas propriedades (por exemplo ansiolítico sem sedação).

Entre os ligantes agonistas incluem:

• Benzodiazepinas (Aumentam a frequência da abertura dos canais de cloro pela potenciação da ligação do GABA com seu receptor. Em contraste com típicas drogas agonistas, os benzodiazepínicos não são verdadeiros agonistas. Sozinho, quando ligado ao receptor GABA-A, não têm efeitos farmacológicos. Eles são considerados "potencializadores" em vez de agonistas. Muitas vezes, é o ingrediente ativo de sedativos e medicamentos para ansiedade)
• Não-benzodiazepínicos (Nova classe de medicamentos antiansiedade e sedativo)
• L-Teanina
• Barbitúricos (aumento da duração de abertura dos poros, usados como sedativos)
• kavalactonas (compostos psicoativos encontrados nas raízes da planta kava-kava)^[11]
• Esteróides conhecidos como neuroesteróides ou esteróides neuroativos^[12] (Neuroesteróides, como a alopregnanolona, em baixas concentrações reforçam a função do receptor GABA_A e, em doses mais elevadas, podem ativar diretamente receptores GABAA)^[13]
• Muscimol e gaboxadol (se ligam como agonistas para o mesmo sítio do GABA, utilizados para distinguir entre receptores GABA_A e GABA_B.)

Antagonistas

Entre os antagonistas são:

• Picrotoxina (não-competitiva; se liga no poro do canal , efetivamente bloqueando qualquer movimento de íons através dela)
• Bicuculina (competitiva; transitoriamente ocupa o GABA bloqueando o local, impedindo assim a ativação dos receptores GABA)
• Cicutoxina e oenantotoxina, venenos encontrados em certas plantas do hemisfério norte que crescem em solos pantanoso.
• Flumazenil que é usado para reverter os efeitos excessivos das benzodiazepinas.

Agonistas Inversos

Os agonistas inversos totais como a DMCM e sarmazenil têm propriedades axiogênicas e convulsionantes, enquanto inversa agonistas inverso parciais, como Ro15-4513 ou subtipo-seletivos, tais como agonistas inversos α5IA podem ser úteis como auxiliares na memória e aprendizagem^[14] e como antídotos para os efeitos colaterais dos agonistas GABA.

Alvo para Benzodiazepinas

O receptor ionotrópico GABA_A é também um alvo molecular para as benzodiazepinas, uma classe de drogas ansiolíticas e hipnótico-sedativas. Os benzodiazepínicos não se ligam no mesmo sítio ativo que o GABA endógeno (cujo sitio de ligação está situado entre as subunidades α e β), mas se ligam a um sítio distinto situados no entre as subunidades α e γ contidos no receptor GABA_A^[15][16]. Embora a maioria dos receptores GABA_A (aqueles que contêm subunidades α1, α2,α3 ou α5 ) são sensíveis a benzodiazepinas (BZ), existe uma minoria de receptores GABA_A (contendo subunidades α4 e α6) que são insensíveis a 1,4-benzodiazepinas clássicas,^[17] mas em vez disso são sensíveis a outras classes de drogas gabaérgicas, tais como os neuroesteróides e o álcool. Além disso existem receptores benzodiazepínicos periféricos que não são associados com receptores GABA_A. Como resultado, o IUPHAR (International Union of Basic and Clinical Pharmacology, União Internacional de Farmacologia Básica e Clínica) tem recomendado que as expressões "BZ receptor", "GABA / BZ receptor" e "receptor ômega " deixe de ser utilizado e que o termo "receptor benzodiazepínico " seja substituída por "sítio benzodiazepínico".^[18]

Para um receptor GABA_A ser sensível á ação dos benzodiazepínicos é preciso que haja as subunidades α e γ, onde as benzodiazepinas se ligarão. Uma vez ligado, o benzodiazepínico bloqueia o receptor GABA_A em uma conformação onde o neurotransmissor GABA tem muito maior afinidade para o receptor GABA_A , aumentando a frequência de abertura do canal iônico, associado cloreto, e hiperpolarizando a membrana. Isso potencializa o efeito inibitório do GABA disponível levando a efeitos sedativos e ansiolíticos. Diferentes benzodiazepinas têm diferentes afinidades para receptores GABA_A composta de diferentes coleções de subunidades, e isso significa que o seu perfil farmacológico varia seletivamente com o subtipo. Por exemplo, ligantes de receptores benzodiazepínicos com alta atividade no α1 e/ou α5 tendem a ser mais associada a sedação, ataxia e amnésia, enquanto aqueles com maior atividade em receptores GABA_A contendo subunidades α2 e/ou α3 têm geralmente maior ação ansiolítica. Efeitos anticonvulsivantes podem ser produzidos por agonistas agindo em qualquer um dos subtipos GABA_A, mas investigações atuais nesta área está focada principalmente na produção agonistas seletivos α2 como anticonvulsivantes, que carecem de efeitos secundários de medicamentos mais antigos, como uma sedação e amnésia.^[19]

A ligação local para benzodiazepinas é distinto do da ligação local para barbitúricos e GABA no receptor GABA_A, e também produz diferentes efeitos na ligação,^[20] as benzodiazepinas causam maior frequência da abertura dos canais de cloro, enquanto os barbitúricos causar a abertura dos canais de cloro mais longas.^[21] Uma vez que estes efeitos modulatórios são separados , eles podem se ligar ao mesmo tempo e, por isso, a associação de benzodiazepínicos com barbitúricos é fortemente sinérgicos, e pode ser perigosa se a dosagem não for estritamente controlada.

Observe também que alguns agonistas GABA_A tais como muscimol e o gaboxadol ligam-se ao mesmo local do GABA receptores GABA_A como se fosse a própria molécula e, conseqüentemente, produzem efeitos que são semelhantes mas não idênticas às dos moduladores alostéricos positivos como benzodiazepinas.

Ver também

• GABA
• GABA_B
• GABA_C
• Anestésico geral

Referências

1. Clayton T, Chen JL, Ernst M, Richter L, Cromer BA, Morton CJ, Ng H, Kaczorowski CC, Helmstetter FJ, Furtmüller R, Ecker G, Parker MW, Sieghart W, Cook JM (2007). «An updated unified pharmacophore model of the benzodiazepine binding site on gamma-aminobutyric acid(a) receptors: correlation with comparative models». Curr. Med. Chem. 14 (26): 2755–75. PMID 18045122. doi:10.2174/092986707782360097  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
2. Campagna-Slater V, Weaver DF (2007). «Molecular modelling of the GABAA ion channel protein». J. Mol. Graph. Model. 25 (5): 721–30. PMID 16877018. doi:10.1016/j.jmgm.2006.06.001 
3. Sancar F, Ericksen SS, Kucken AM, Teissére JA, Czajkowski C (2007). «Structural determinants for high-affinity zolpidem binding to GABA-A receptors». Mol. Pharmacol. 71 (1): 38–46. PMID 17012619. doi:10.1124/mol.106.029595  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
4. Santhakumar V, Wallner M, Otis TS (2007). «Ethanol acts directly on extrasynaptic subtypes of GABAA receptors to increase tonic inhibition». Alcohol. 41 (3): 211–21. PMC 2040048. PMID 17591544. doi:10.1016/j.alcohol.2007.04.011  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
5. Johnston GAR (1996). «GABA_A Receptor Pharmacology». Pharmacology and Therapeutics. 69 (3): 173–198. PMID 8783370. doi:10.1016/0163-7258(95)02043-8 
6. Olsen RW, DeLorey TM (1999). «Chapter 16: GABA and Glycine». In: Siegel GJ, Agranoff BW, Fisher SK, Albers RW, Uhler MD. Basic neurochemistry: molecular, cellular, and medical aspects Sixth Edition ed. Philadelphia: Lippincott-Raven. ISBN 0-397-51820-X  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de editores (link)
7. Chen K, Li HZ, Ye N, Zhang J, Wang JJ (2005). «Role of GABA_B receptors in GABA and baclofen-induced inhibition of adult rat cerebellar interpositus nucleus neurons in vitro». Brain Res Bull. 67 (4): 310–8. PMID 16182939. doi:10.1016/j.brainresbull.2005.07.004  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
8. Cossart R, Bernard C, Ben-Ari Y (2005). «Multiple facets of GABAergic neurons and synapses: multiple fates of GABA signalling in epilepsies». Trends Neurosci. 28 (2): 108–15. PMID 15667934. doi:10.1016/j.tins.2004.11.011  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
9. Enz R, Cutting GR (1998). «Molecular composition of GABAC receptors». Vision Res. 38 (10): 1431–41. PMID 9667009. doi:10.1016/S0042-6989(97)00277-0 
10. Colquhoun D, Sivilotti LG (2004). «Function and structure in glycine receptors and some of their relatives». Trends Neurosci. 27 (6): 337–44. PMID 15165738. doi:10.1016/j.tins.2004.04.010 
11. Hunter, A (2006). «Kava (Piper methysticum) back in circulation». Australian Centre for Complementary Medicine. 25 (7). 529 páginas 
12. (a) Herd MB, Belelli D, Lambert JJ (2007). «Neurosteroid modulation of synaptic and extrasynaptic GABA_A receptors». Pharmacology & Therapeutics. 116. 20 páginas. PMID 17531325. doi:10.1016/j.pharmthera.2007.03.007  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link); (b) Hosie AM, Wilkins ME, da Silva HM, Smart TG (2006). «Endogenous neurosteroids regulate GABA_A receptors through two discrete transmembrane sites». Nature. 444 (7118): 486–9. PMID 17108970. doi:10.1038/nature05324  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link); (c) Agís-Balboa RC, Pinna G, Zhubi A, Maloku E, Veldic M, Costa E, Guidotti A (2006). «Characterization of brain neurons that express enzymes mediating neurosteroid biosynthesis». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (39): 14602–7. PMID 16984997. doi:10.1073/pnas.0606544103  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link); (d) Akk G, Shu HJ, Wang C, Steinbach JH, Zorumski CF, Covey DF, Mennerick S (2005). «Neurosteroid access to the GABA_A receptor». J. Neurosci. 25 (50): 11605–13. PMID 16354918. doi:10.1523/JNEUROSCI.4173-05.2005  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link); (e) Belelli D, Lambert JJ (2005). «Neurosteroids: endogenous regulators of the GABA_A receptor». Nat. Rev. Neurosci. 6 (7): 565–75. PMID 15959466. doi:10.1038/nrn1703 ; (f) Pinna G, Costa E, Guidotti A (2006). «Fluoxetine and norfluoxetine stereospecifically and selectively increase brain neurosteroid content at doses that are inactive on 5-HT reuptake». Psychopharmacology (Berl.). 186 (3): 362–72. PMID 16432684. doi:10.1007/s00213-005-0213-2  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link); (g) Dubrovsky BO (2005). «Steroids, neuroactive steroids and neurosteroids in psychopathology». Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 29 (2): 169–92. PMID 15694225. doi:10.1016/j.pnpbp.2004.11.001 ; (h) Mellon SH, Griffin LD (2002). «Neurosteroids: biochemistry and clinical significance». Trends Endocrinol. Metab. 13 (1): 35–43. PMID 11750861. doi:10.1016/S1043-2760(01)00503-3 ; (i) Puia G, Santi MR, Vicini S, Pritchett DB, Purdy RH, Paul SM, Seeburg PH, Costa E (1990). «Neurosteroids act on recombinant human GABA_A receptors». Neuron. 4 (5): 759–65. PMID 2160838  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link); (j) Majewska MD, Harrison NL, Schwartz RD, Barker JL, Paul SM (1986). «Steroid hormone metabolites are barbiturate-like modulators of the GABA receptor». Science. 232 (4753): 1004–7. PMID 2422758. doi:10.1126/science.2422758  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
13. Visser SA, Wolters FL, Gubbens-Stibbe JM; et al. (2003). «Mechanism-based pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling of the electroencephalogram effects of GABAA receptor modulators: in vitro-in vivo correlations» (PDF). J. Pharmacol. Exp. Ther. 304 (1): 88–101. PMID 12490579. doi:10.1124/jpet.102.042341  !CS1 manut: Uso explícito de et al. (link) !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
14. Dawson GR, Maubach KA, Collinson N, Cobain M, Everitt BJ, MacLeod AM, Choudhury HI, McDonald LM, Pillai G, Rycroft W, Smith AJ, Sternfeld F, Tattersall FD, Wafford KA, Reynolds DS, Seabrook GR, Atack JR (2006). «An inverse agonist selective for alpha5 subunit-containing GABAA receptors enhances cognition». J. Pharmacol. Exp. Ther. 316 (3): 1335–45. PMID 16326923. doi:10.1124/jpet.105.092320  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
15. Sigel E (2002). «Mapping of the benzodiazepine recognition site on GABA_A receptors». Curr Top Med Chem. 2 (8): 833–9. PMID 12171574. doi:10.2174/1568026023393444 
16. Akabas MH (2004). «GABA_A receptor structure-function studies: a reexamination in light of new acetylcholine receptor structures». Int. Rev. Neurobiol. 62: 1–43. PMID 15530567. doi:10.1016/S0074-7742(04)62001-0 
17. Derry JM, Dunn SM, Davies M (2004). «Identification of a residue in the gamma-aminobutyric acid type A receptor alpha subunit that differentially affects diazepam-sensitive and -insensitive benzodiazepine site binding». J. Neurochem. 88 (6): 1431–8. PMID 15009644. doi:10.1046/j.1471-4159.2003.02264.x  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
18. Barnard EA, Skolnick P, Olsen RW, Mohler H, Sieghart W, Biggio G, Braestrup C, Bateson AN, Langer SZ (1998). «International Union of Pharmacology. XV. Subtypes of gamma-aminobutyric acid_A receptors: classification on the basis of subunit structure and receptor function». Pharmacol. Rev. 50 (2): 291–313. PMID 9647870  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
19. Atack JR. Anxioselective compounds acting at the GABA(A) receptor benzodiazepine binding site. Current Drug Targets. CNS and Neurological Disorders. 2003 Aug;2(4):213-32. PMID 12871032
20. Hanson SM, Czajkowski C (2008). «Structural mechanisms underlying benzodiazepine modulation of the GABA(A) receptor». J. Neurosci. 28 (13): 3490–9. PMID 18367615. doi:10.1523/JNEUROSCI.5727-07.2008 
21. Twyman RE, Rogers CJ, Macdonald RL (1989). «Differential regulation of gamma-aminobutyric acid receptor channels by diazepam and phenobarbital». Ann. Neurol. 25 (3): 213–20. PMID 2471436. doi:10.1002/ana.410250302  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)

• Portal da bioquímica