Clonazepam

Estrutura química de Clonazepam
Clonazepam
Aviso médico
Nome IUPAC (sistemática)
5-(2-Chlorophenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one
Identificadores
CAS ?
ATC ?
PubChem 2802
Informação química
Fórmula molecular C15H10O3 
Massa molar 315.71 g·mol−1
Farmacocinética
Biodisponibilidade 90%
Metabolismo Fígado
Meia-vida 19-60 horas
Excreção Urina
Considerações terapêuticas
Administração Oral, sublingual
DL50 ?

O clonazepam, vendido sob a marca Rivotril, é um medicamento usado para prevenir e tratar convulsões, transtorno do pânico, transtornos de ansiedade e o distúrbio do movimento conhecido como acatisia.[1] É um tranquilizante da classe dos benzodiazepínicos.[1] Possui propriedades ansiolíticas, anticonvulsivantes, sedativas, hipnóticas e relaxantes musculares esqueléticas. Normalmente é tomado por via oral.[1] Os efeitos começam dentro de uma hora e duram entre seis e doze horas.[2]

Os efeitos colaterais comuns incluem sonolência, má coordenação e agitação.[1] O uso a longo prazo pode resultar em tolerância, dependência e sintomas de abstinência se interrompido abruptamente.[1] A dependência ocorre em um terço das pessoas que tomam clonazepam por mais de quatro semanas.[3] Existe um risco aumentado de suicídio, particularmente em pessoas que já estão deprimidas.[1][4] Se usado durante a gravidez, pode resultar em danos ao feto.[1] O clonazepam se liga aos receptores GABAA, aumentando assim o efeito do principal neurotransmissor inibitório ácido γ-aminobutírico (GABA).[3]

O clonazepam foi patenteado em 1960 e começou a ser vendido em 1975 nos Estados Unidos pela Roche.[5][6] Está disponível como medicamento genérico.[1] Em 2020, foi o 44º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 14 milhões de prescrições,[7][8] e no Brasil classificou-se em uma pesquisa de 2021 da Close-Up como o 41º medicamento mais vendido.[9] Em muitas áreas do mundo, é comumente usado como droga recreativa.[10][11]

Usos médicos

O clonazepam é prescrito para tratamento de curto prazo da epilepsia, ansiedade e transtorno do pânico com ou sem agorafobia.[12][13][14]

Convulsões

Clonazepam, como outros benzodiazepínicos, embora seja um tratamento de primeira linha para convulsões agudas, não é adequado para o tratamento de longo prazo de convulsões devido ao desenvolvimento de tolerância aos efeitos anticonvulsivantes.

O clonazepam foi considerado eficaz no tratamento da epilepsia em crianças, e a inibição da atividade convulsiva parece ser alcançada com baixos níveis plasmáticos (ou seja, baixas doses) de clonazepam.[15] Como resultado, o clonazepam às vezes é usado para certas epilepsias infantis raras; no entanto, verificou-se ser ineficaz no controle de espasmos infantis.[16] O clonazepam é prescrito principalmente para o tratamento agudo de epilepsias. O clonazepam demonstrou ser eficaz no controle agudo do estado de mal epiléptico não convulsivo; no entanto, os benefícios tendem a ser transitórios em muitas pessoas, e a adição de fenitoína para um controle duradouro foi necessária nesses pacientes.[17]

Também é aprovado para o tratamento de ausências típicas e atípicas (convulsões), convulsões infantis mioclônicas, convulsões adultas mioclônicas e acinéticas.[18] Um subgrupo de pessoas com epilepsia resistente ao tratamento pode se beneficiar do uso prolongado de clonazepam; o clorazepato pode ser uma alternativa devido ao seu lento início de tolerância.[3][19]

Transtornos de ansiedade

A eficácia do clonazepam no tratamento de curto prazo do transtorno do pânico foi demonstrada em ensaios clínicos controlados. Alguns estudos de longo prazo sugeriram um benefício do clonazepam por até três anos sem o desenvolvimento de tolerância, mas esses estudos não foram controlados por placebo. O clonazepam também é eficaz no tratamento da mania aguda.[24]

Distúrbios musculares

A síndrome das pernas inquietas pode ser tratada com clonazepam como uma opção de tratamento de terceira linha, pois o uso de clonazepam para essa indicação ainda está em fase de investigação.[25][26] O bruxismo também responde ao clonazepam a curto prazo.[27] O distúrbio comportamental do sono de movimento rápido dos olhos responde bem a baixas doses de clonazepam.[28]

Outros usos

  • Os benzodiazepínicos, como o clonazepam, às vezes são usados para o tratamento de mania ou agressão induzida por psicose aguda. Nesse contexto, os benzodiazepínicos são administrados isoladamente ou em combinação com outros medicamentos de primeira linha, como lítio, haloperidol ou risperidona.[33][34] A eficácia de tomar benzodiazepínicos junto com medicação antipsicótica é desconhecida, e mais pesquisas são necessárias para determinar se os benzodiazepínicos são mais eficazes do que os antipsicóticos quando a sedação urgente é necessária.[34]
  • Hiperecplexia.[35]
  • Muitas formas de parassonia e outros distúrbios do sono são tratados com clonazepam.[36]
  • Não é eficaz na prevenção de enxaquecas.[37]

Contraindicações

Efeitos adversos

Em setembro de 2020, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA exigiu que o aviso na caixa (um aviso posto nas caixas dos medicamentos dos Estados Unidos) fosse atualizado para todos os medicamentos benzodiazepínicos para descrever os riscos de abuso, uso indevido, vício, dependência física e reações de abstinência de forma consistente em todos os medicamentos da classe.[39]

Comum

Incomum

  • Coordenação prejudicada.
  • Equilíbrio prejudicado.
  • Tontura.

Deficiências cognitivas.[vago][44]

Alguns usuários relatam sintomas de ressaca de sonolência, dores de cabeça, lentidão e irritabilidade ao acordar se o medicamento foi tomado antes de dormir. Provavelmente, isso é resultado da longa meia-vida do medicamento, que continua afetando o usuário após o despertar.[48][49][50] Enquanto os benzodiazepínicos induzem o sono, eles tendem a reduzir a qualidade do sono suprimindo ou interrompendo o sono REM.[51] Após o uso regular, pode ocorrer insônia rebote com a descontinuação do clonazepam.[52]

Os benzodiazepínicos podem causar ou piorar a depressão.

Ocasional

Raro

  • Suicídio por desinibição.[4]
  • Psicose.[59]
  • Incontinência.[60][61][62]
  • Danos no fígado.[63]
  • Desinibição comportamental paradoxal.[3][64] (mais frequentemente em crianças, idosos e pessoas com deficiências de desenvolvimento)
    • Fúria.
    • Excitação.
    • Impulsividade.

Os efeitos a longo prazo do clonazepam podem incluir depressão,[3] desinibição e disfunção sexual.[65]

Sonolência

Clonazepam, como outros benzodiazepínicos, pode prejudicar a capacidade de dirigir ou operar máquinas. Os efeitos depressores do sistema nervoso central da droga podem ser intensificados pelo consumo de álcool e, portanto, o álcool deve ser evitado enquanto estiver tomando este medicamento. Os benzodiazepínicos demonstraram causar dependência. Os pacientes dependentes de clonazepam devem ser lentamente desmamados sob a supervisão de um profissional de saúde qualificado para reduzir a intensidade dos sintomas de abstinência ou rebote.

Relacionado à retirada

  • Ansiedade.
  • Irritabilidade.
  • Insônia.
  • Tremores.
  • Dores de cabeça.
  • Dor de estômago
  • Alucinações
  • Pensamentos ou impulsos suicidas
  • Depressão
  • Fadiga
  • Tontura
  • Suor.
  • Confusão
  • Potencial para exacerbar o transtorno de pânico existente após a descontinuação.
  • ConvulsõesLockard JS, Levy RH, Congdon WC, DuCharme LL, Salonen LD (dezembro de 1979). «Clonazepam in a focal-motor monkey model: efficacy, tolerance, toxicity, withdrawal, and management». Epilepsia. 20 (6): 683–695. PMID 115680. doi:10.1111/j.1528-1157.1979.tb04852.x </ref> semelhantes ao delirium tremens (com uso prolongado de doses excessivas)

Os benzodiazepínicos, como o clonazepam, podem ser muito eficazes no controle do estado de mal epiléptico, mas, quando usados por períodos mais longos, alguns efeitos colaterais potencialmente graves podem ocorrer, como interferência nas funções cognitivas e no comportamento.[66] Muitos indivíduos tratados a longo prazo desenvolvem uma dependência. A dependência fisiológica foi demonstrada pela abstinência precipitada por flumazenil.[67] O uso de álcool ou outros depressores do SNC durante o tratamento com clonazepam intensifica muito os efeitos (e efeitos colaterais) da droga. A recorrência dos sintomas da doença subjacente deve ser separada dos sintomas de abstinência.[68]

Tolerância e abstinência

Como todos os benzodiazepínicos, o clonazepam é um modulador alostérico GABA-positivo.[69][70] Um terço dos indivíduos tratados com benzodiazepínicos por mais de quatro semanas desenvolve dependência da droga e experimenta uma síndrome de abstinência após a redução da dose. Alta dosagem e uso prolongado aumentam o risco e a gravidade da dependência e dos sintomas de abstinência. Crises de abstinência e psicose podem ocorrer em casos graves de abstinência, e ansiedade e insônia podem ocorrer em casos menos graves de abstinência. Uma redução gradual na dosagem reduz a gravidade da síndrome de abstinência de benzodiazepínicos. Devido aos riscos de tolerância e convulsões de abstinência, o clonazepam geralmente não é recomendado para o tratamento de longo prazo de epilepsias. Aumentar a dose pode superar os efeitos da tolerância, mas pode ocorrer tolerância à dose mais alta e os efeitos adversos podem se intensificar. O mecanismo de tolerância inclui dessensibilização do receptor, regulação negativa, desacoplamento do receptor e alterações na composição da subunidade e na codificação da transcrição do gene.[3] A tolerância aos efeitos anticonvulsivantes do clonazepam ocorre tanto em animais quanto em humanos. Em humanos, a tolerância aos efeitos anticonvulsivantes do clonazepam ocorre com frequência.[71][72] O uso crônico de benzodiazepínicos pode levar ao desenvolvimento de tolerância com diminuição dos sítios de ligação dos benzodiazepínicos. O grau de tolerância é mais pronunciado com clonazepam do que com clordiazepóxido.[73] Em geral, a terapia de curto prazo é mais eficaz do que a terapia de longo prazo com clonazepam para o tratamento da epilepsia.[74] Muitos estudos descobriram que a tolerância se desenvolve às propriedades anticonvulsivantes do clonazepam com o uso crônico, o que limita sua eficácia a longo prazo como anticonvulsivante.[18] A retirada abrupta ou muito rápida do clonazepam pode resultar no desenvolvimento da síndrome de abstinência de benzodiazepínicos, causando psicose caracterizada por manifestações disfóricas, irritabilidade, agressividade, ansiedade e alucinações.[75][76][77] A retirada repentina também pode induzir a condição potencialmente fatal, estado de mal epiléptico. Drogas antiepilépticas, benzodiazepínicos como clonazepam em particular, devem ser reduzidas na dose lenta e gradualmente ao descontinuar a droga para mitigar os efeitos de abstinência.[57] A carbamazepina foi testada no tratamento da abstinência de clonazepam, mas foi considerada ineficaz na prevenção da ocorrência de estado de mal epiléptico induzido pela abstinência de clonazepam.[78]

Overdose

O coma pode ser cíclico, com o indivíduo alternando de um estado comatoso para um estado de consciência hiperalerta, o que ocorreu em um menino de quatro anos que sofreu overdose de clonazepam.[79] A combinação de clonazepam e certos barbitúricos (por exemplo, amobarbital), nas doses prescritas, resultou em uma potencialização sinérgica dos efeitos de cada droga, levando a depressão respiratória grave.[80]

Detecção em fluidos biológicos

O clonazepam e o 7-aminoclonazepam podem ser quantificados no plasma, soro ou sangue total para monitorar a adesão daqueles que recebem o medicamento terapeuticamente. Os resultados desses testes podem ser usados para confirmar o diagnóstico em potenciais vítimas de envenenamento ou para auxiliar na investigação forense em caso de superdosagem fatal. Tanto a droga original quanto o 7-aminoclonazepam são instáveis em biofluidos e, portanto, as amostras devem ser preservadas com fluoreto de sódio, armazenadas na temperatura mais baixa possível e analisadas rapidamente para minimizar as perdas.[81]

Precauções especiais

Os idosos metabolizam os benzodiazepínicos mais lentamente do que os jovens e também são mais sensíveis aos efeitos dos benzodiazepínicos, mesmo em níveis semelhantes no plasma sanguíneo. Recomenda-se que as doses para idosos sejam cerca de metade daquelas administradas a adultos mais jovens e não devem ser administradas por mais de duas semanas. Os benzodiazepínicos de ação prolongada, como o clonazepam, geralmente não são recomendados para idosos devido ao risco de acúmulo da droga.[3] Os idosos são especialmente suscetíveis ao aumento do risco de danos causados por deficiências motoras e efeitos colaterais do acúmulo de drogas. Os benzodiazepínicos também requerem precaução especial se usados por indivíduos que possam estar grávidas, dependentes de álcool ou drogas ou que possam ter transtornos psiquiátricos comórbidos.[82] Clonazepam geralmente não é recomendado para uso em idosos para insônia devido à sua alta potência em relação a outros benzodiazepínicos.[83] Clonazepam não é recomendado para uso em menores de 18 anos. O uso em crianças muito pequenas pode ser especialmente perigoso. Das drogas anticonvulsivantes, os distúrbios comportamentais ocorrem mais frequentemente com clonazepam e fenobarbital.[82][84] Doses superiores a 0,5–1 mg por dia estão associados a sedação significativa.[85] Clonazepam pode agravar a porfiria hepática.[86][87] Clonazepam não é recomendado para pacientes com esquizofrenia crônica. Um estudo duplo-cego, controlado por placebo, de 1982, descobriu que o clonazepam aumenta o comportamento violento em indivíduos com esquizofrenia crônica.[88] O clonazepam tem eficácia semelhante a outros benzodiazepínicos, geralmente em doses mais baixas.[89]

Interações

O clonazepam diminui os níveis de carbamazepina,[90][91] e, da mesma forma, o nível de clonazepam é reduzido pela carbamazepina. Os antifúngicos azólicos, como o cetoconazol, podem inibir o metabolismo do clonazepam.[3] Clonazepam pode afetar os níveis de fenitoína (difenilhidantoína).[90][92][93][94] Por sua vez, a fenitoína pode diminuir os níveis plasmáticos de clonazepam, aumentando a velocidade de depuração do clonazepam em aproximadamente 50% e diminuindo sua meia-vida em 31%.[95] Clonazepam aumenta os níveis de primidona[93] e fenobarbital.[96] O uso combinado de clonazepam com certos antidepressivos, anticonvulsivantes (como fenobarbital, fenitoína e carbamazepina), anti- histamínicos sedativos, opiáceos e antipsicóticos, não benzodiazepínicos (como zolpidem) e álcool pode resultar em efeitos sedativos intensificados.[3]

Gravidez

Existem algumas evidências médicas de várias malformações (por exemplo, deformações cardíacas ou faciais quando usado no início da gravidez); no entanto, os dados não são conclusivos. Os dados também são inconclusivos sobre se os benzodiazepínicos, como o clonazepam, causam déficits de desenvolvimento ou diminuição do QI no feto em desenvolvimento quando tomados pela mãe durante a gravidez. O clonazepam, quando usado no final da gravidez, pode resultar no desenvolvimento de uma grave síndrome de abstinência de benzodiazepínicos no recém-nascido. Os sintomas de abstinência de benzodiazepínicos no recém-nascido podem incluir hipotonia, crises apneicas, cianose e respostas metabólicas prejudicadas ao estresse pelo frio.[97] O perfil de segurança do clonazepam durante a gravidez é menos claro do que o de outros benzodiazepínicos e, se os benzodiazepínicos forem indicados durante a gravidez, o clordiazepóxido e o diazepam podem ser uma escolha mais segura. O uso de clonazepam durante a gravidez só deve ocorrer se os benefícios clínicos forem superiores aos riscos clínicos para o feto. Também é necessária cautela se o clonazepam for usado durante a amamentação. Os possíveis efeitos adversos do uso de benzodiazepínicos como o clonazepam durante a gravidez incluem: aborto espontâneo, malformação, retardo do crescimento intrauterino, déficits funcionais, carcinogênese e mutagênese. A síndrome de abstinência neonatal associada aos benzodiazepínicos inclui hipertonia, hiperreflexia, inquietação, irritabilidade, padrões anormais de sono, choro inconsolável, tremores ou espasmos das extremidades, bradicardia, cianose, dificuldades de sucção, apnéia, risco de aspiração de alimentos, diarreia e vômitos e retardado do crescimento. Essa síndrome pode se desenvolver entre três dias a três semanas após o nascimento e pode durar vários meses. A via pela qual o clonazepam é metabolizado geralmente é prejudicada em recém-nascidos. Se o clonazepam for usado durante a gravidez ou amamentação, recomenda-se que os níveis séricos de clonazepam sejam monitorados e que os sinais de depressão do sistema nervoso central e apnéia também sejam verificados. Em muitos casos, tratamentos não farmacológicos, como terapia de relaxamento, psicoterapia e abstinência de cafeína, podem ser uma alternativa eficaz e mais segura ao uso de benzodiazepínicos para ansiedade em gestantes.[98]

Farmacologia

Mecanismo de ação

O clonazepam aumenta a atividade do neurotransmissor inibitório ácido gama-aminobutírico (GABA) no sistema nervoso central, conferindo-lhe efeitos anticonvulsivantes, relaxantes musculares esqueléticos e ansiolíticos.[99] Atua ligando-se ao sítio benzodiazepínico dos receptores GABA, o que aumenta o efeito elétrico da ligação GABA nos neurônios, resultando em um aumento do influxo de íons cloreto nos neurônios. Isso resulta ainda em uma inibição da transmissão sináptica através do sistema nervoso central.[100][101] Os benzodiazepínicos não têm nenhum efeito sobre os níveis de GABA no cérebro.[102] O clonazepam não tem efeito sobre os níveis de GABA e não tem efeito sobre a transaminase do ácido gama-aminobutírico. No entanto, o clonazepam afeta a atividade da glutamato descarboxilase. Ele difere de outras drogas anticonvulsivantes com as quais foi comparado em um estudo.[103] O principal mecanismo de ação do clonazepam é a modulação da função GABA no cérebro, pelo receptor benzodiazepínico, localizado nos receptores GABAA, que, por sua vez, leva a uma inibição GABAérgica aumentada do disparo neuronal. Os benzodiazepínicos não substituem o GABA, mas aumentam o efeito do GABA no receptor GABAA, aumentando a frequência de abertura dos canais de íons cloreto, o que leva a um aumento dos efeitos inibitórios do GABA e à consequente depressão do sistema nervoso central.[3] Além disso, o clonazepam diminui a utilização de 5-HT (serotonina) pelos neurônios[104][105] e demonstrou ligar-se fortemente aos receptores benzodiazepínicos do tipo central.[106] Como o clonazepam é eficaz em doses baixas de miligramas (0,5 mg de clonazepam = 10 mg de diazepam),[107][108] diz-se que está entre a classe dos benzodiazepínicos "altamente potentes".[109] As propriedades anticonvulsivantes dos benzodiazepínicos são devidas ao aumento das respostas sinápticas do GABA e à inibição do disparo repetitivo sustentado de alta frequência.[110] Os benzodiazepínicos, incluindo o clonazepam, ligam-se às membranas das células gliais de camundongos com alta afinidade.[111][112] Clonazepam diminui a liberação de acetilcolina no cérebro felino[113] e diminui a liberação de prolactina em ratos.[114] Os benzodiazepínicos inibem a liberação do hormônio estimulante da tireoide induzido pelo frio (também conhecido como TSH ou tireotropina).[115] Os benzodiazepínicos atuam por meio de sítios de ligação micromolares de benzodiazepínicos como bloqueadores de canais de Ca 2+ e inibem significativamente a absorção de cálcio sensível à despolarização em experimentos com componentes de células cerebrais de ratos. Isso foi conjecturado como um mecanismo para efeitos de altas doses em convulsões no estudo.[116] O clonazepam é um derivado 2'-clorado do nitrazepam, que aumenta sua potência devido ao efeito de atração de elétrons do halogênio na posição orto.[117][2]

Farmacocinética

O clonazepam é lipossolúvel, atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica e penetra na placenta. É extensivamente metabolizado em metabólitos farmacologicamente inativos, com apenas 2% do fármaco inalterado excretado na urina.[118] O clonazepam é extensivamente metabolizado via nitrorredução pelas enzimas do citocromo P450, incluindo CYP3A4. Eritromicina, claritromicina, ritonavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, cimetidina e suco de toranja são inibidores do CYP3A4 e podem afetar o metabolismo dos benzodiazepínicos.[119] Tem uma meia-vida de eliminação de 19 a 60 horas.[3] Concentrações sanguíneas máximas de 6,5–13,5 ng/mL foram geralmente alcançados dentro de 1-2 horas após uma única 2 dose oral de mg de clonazepam micronizado em adultos saudáveis. Em alguns indivíduos, no entanto, as concentrações sanguíneas máximas foram alcançadas em 4 a 8 horas.[120] O clonazepam passa rapidamente para o sistema nervoso central, com níveis no cérebro correspondentes aos níveis de clonazepam não ligado no soro sanguíneo.[121] Os níveis plasmáticos de clonazepam são pouco confiáveis entre os pacientes. Os níveis plasmáticos de clonazepam podem variar até dez vezes entre diferentes pacientes.[122] O clonazepam tem ligação às proteínas plasmáticas de 85%.[123][118] O clonazepam atravessa facilmente a barreira hematoencefálica, com níveis sanguíneos e cerebrais correspondentes igualmente entre si.[124] Os metabólitos do clonazepam incluem 7-aminoclonazepam, 7-acetaminoclonazepam e 3-hidroxiclonazepam.[125] Esses metabólitos são excretados pelos rins.[118] É eficaz por 6 a 8 horas em crianças e 6 a 12 em adultos.[126]

Sociedade e cultura

Uso recreativo

Um estudo do governo dos EUA de 2006 sobre atendimentos em departamentos de emergência (DE) de hospitais constatou que sedativos-hipnóticos eram os medicamentos farmacêuticos mais frequentemente usados (visando abuso) em atendimentos, sendo os benzodiazepínicos responsáveis pela maioria deles. O clonazepam foi o segundo benzodiazepínico mais frequentemente implicado em visitas ao pronto-socorro. O álcool sozinho foi responsável por mais de duas vezes mais atendimentos de emergência do que o clonazepam no mesmo estudo. O estudo examinou o número de vezes que o uso não médico de certas drogas foi implicado em uma consulta de emergência. Os critérios para uso não médico neste estudo foram propositalmente amplos e incluem, por exemplo, abuso de drogas, overdose acidental ou intencional ou reações adversas resultantes do uso legítimo do medicamento.[127]

Formulações

O clonazepam foi aprovado nos Estados Unidos como medicamento genérico em 1997 e agora é fabricado e comercializado por várias empresas. O clonazepam está disponível na forma de comprimidos e comprimidos de desintegração oral (wafers), solução oral (gotas) e solução injetável ou infusão intravenosa nos Estados Unidos.[128] No Brasil, o clonazepam está disponível em gotas,[129] comprimidos de uso oral[130] e comprimidos de 0,25mg em formulação sublingual.[131]

Usos criminosos

Em alguns países, o clonazepam é usado por criminosos para subjugar/sedar suas vítimas.[132]

Nomes de marcas

É comercializado sob o nome comercial Rivotril pela Roche ou por suas subsidiárias/empresas parceiras (no Brasil, a Blanver S.A.) na Argentina, Austrália, Áustria, Bangladesh, Bélgica, Brasil, Bulgária, Canadá, Colômbia, Costa Rica, Croácia, República Tcheca, Dinamarca, Estônia,[133] Alemanha, Hungria, Islândia, Irlanda, Itália, China, México, Holanda, Noruega, Portugal, Peru, Paquistão, Romênia, Sérvia, África do Sul, Coreia do Sul, Espanha, Turquia e Estados Unidos; Emcloz, Linotril, Lonazep e Clonotril na Índia e outras partes da Europa; sob o nome de Riklona na Indonésia e na Malásia; está sob o nome de Klonopin nos Estados Unidos.

Outros nomes, como Antelepsin, Clonoten, Ravotril, Rivotril, Iktorivil, Clonex (Israel), Paxam, Petril, Naze, Zilepam e Kriadex, são usados em todo o mundo.[128] Em agosto de 2021, a Roche Australia transferiu o Rivotril para a Pharmaco Australia Ltd.[134] A partir de 2022, o Rivotril é comercializado pela Blanver S.A., já que a Roche anunciou o encerramento de suas fábricas no Brasil já em 2019.[135]

  • Klonopin 0,5 mg comprimido
    Klonopin 0,5 mg comprimido
  • Klonopin 1 mg comprimido
    Klonopin 1 mg comprimido
  • Klonopin 2 mg comprimido
    Klonopin 2 mg comprimido
  • Clonazepam comprimido de desintegração oral, 0,25 mg
    Clonazepam comprimido de desintegração oral, 0,25 mg

Referências

  1. ↑ a b c d e f g h «Clonazepam». The American Society of Health-System Pharmacists. Consultado em 15 de agosto de 2015. Arquivado do original em 5 de setembro de 2015 
  2. ↑ a b Therapeutic uses of botulinum toxin. Totowa, N.J.: Humana Press. 2007. ISBN 9781597452472. Cópia arquivada em 19 de agosto de 2016 
  3. ↑ a b c d e f g h i j k l m «Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics». J. Riss, J. Cloyd, J. Gates, S. Collins. Consultado em 15 de agosto de 2015. Arquivado do original em 5 de setembro de 2015 
  4. ↑ a b Dodds TJ (março de 2017). «Prescribed Benzodiazepines and Suicide Risk: A Review of the Literature». The Primary Care Companion for CNS Disorders. 19 (2). PMID 28257172. doi:10.4088/PCC.16r02037Acessível livremente 
  5. ↑ Analogue-based Drug Discovery. [S.l.]: John Wiley & Sons. 2006. ISBN 9783527607495 
  6. ↑ «B». A Historical Dictionary of Psychiatry. [S.l.]: Oxford University Press. 2005. ISBN 9780190292010. Cópia arquivada em 2 de outubro de 2015 |arquivourl= requer |url= (ajuda) 
  7. ↑ «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Consultado em 7 de outubro de 2022 
  8. ↑ «Clonazepam - Drug Usage Statistics». ClinCalc. Consultado em 7 de outubro de 2022 
  9. ↑ Soccol, Carlos (6 de maio de 2022). «Remédios mais vendidos no Brasil por ano e categorias». MyPharma. Consultado em 12 de janeiro de 2023 
  10. ↑ Advances in the neurochemistry and neuropharmacology of Tourette Syndrome. Burlington: Elsevier Science. 2013. ISBN 9780124115613. Cópia arquivada em 2 de outubro de 2015 
  11. ↑ Encyclopedia of substance abuse prevention, treatment, & recovery. Los Angeles: SAGE. 2009. ISBN 9781412950848. Cópia arquivada em 12 de agosto de 2016 
  12. ↑ Rossetti AO, Reichhart MD, Schaller MD, Despland PA, Bogousslavsky J (julho de 2004). «Propofol treatment of refractory status epilepticus: a study of 31 episodes». Epilepsia. 45 (7): 757–763. PMID 15230698. doi:10.1111/j.0013-9580.2004.01904.xAcessível livremente 
  13. ↑ Ståhl Y, Persson A, Petters I, Rane A, Theorell K, Walson P (abril de 1983). «Kinetics of clonazepam in relation to electroencephalographic and clinical effects». Epilepsia. 24 (2): 225–231. PMID 6403345. doi:10.1111/j.1528-1157.1983.tb04883.x 
  14. ↑ «Clonazepam: medicine to control seizures or fits, muscle spasms and restless legs syndrome». nhs.uk (em inglês). 6 de janeiro de 2020. Consultado em 19 de abril de 2020 
  15. ↑ Dahlin MG, Amark PE, Nergårdh AR (janeiro de 2003). «Reduction of seizures with low-dose clonazepam in children with epilepsy». Pediatric Neurology. 28 (1): 48–52. PMID 12657420. doi:10.1016/S0887-8994(02)00468-X 
  16. ↑ Hrachovy RA, Frost JD, Kellaway P, Zion TE (outubro de 1983). «Double-blind study of ACTH vs prednisone therapy in infantile spasms». The Journal of Pediatrics. 103 (4): 641–645. PMID 6312008. doi:10.1016/S0022-3476(83)80606-4 
  17. ↑ Tomson T, Svanborg E, Wedlund JE (maio–junho de 1986). «Nonconvulsive status epilepticus: high incidence of complex partial status». Epilepsia. 27 (3): 276–285. PMID 3698940. doi:10.1111/j.1528-1157.1986.tb03540.x 
  18. ↑ a b Browne TR (maio de 1976). «Clonazepam. A review of a new anticonvulsant drug». Archives of Neurology. 33 (5): 326–332. PMID 817697. doi:10.1001/archneur.1976.00500050012003 
  19. ↑ Song L, Liu F, Liu Y, Zhang R, Ji H, Jia Y (abril de 2020). «Clonazepam add-on therapy for drug-resistant epilepsy». The Cochrane Database of Systematic Reviews. 4: CD012253. PMC 7168574Acessível livremente. PMID 32309880. doi:10.1002/14651858.CD012253.pub3 
  20. ↑ Cloos JM (janeiro de 2005). «The treatment of panic disorder». Current Opinion in Psychiatry. 18 (1): 45–50. PMID 16639183. Consultado em 25 de setembro de 2007. Cópia arquivada em 4 de abril de 2011 
  21. ↑ Davidson JR, Potts N, Richichi E, Krishnan R, Ford SM, Smith R, Wilson WH (dezembro de 1993). «Treatment of social phobia with clonazepam and placebo». Journal of Clinical Psychopharmacology. 13 (6): 423–428. PMID 8120156. doi:10.1097/00004714-199312000-00008 
  22. ↑ A Practitioner's Guide to Prescribing Antiepileptics and Mood Stabilizers for Adults with Intellectual Disabilities (em inglês). [S.l.]: Springer Science & Business Media. 2 de março de 2012. ISBN 978-1-4614-2012-5 
  23. ↑ a b c d e consultaremedios.com.br. «Clonazepam Medley com menor preço e entrega rápida, compre online | CR». Consulta Remédios. Consultado em 12 de janeiro de 2023 
  24. ↑ Nardi AE, Perna G (maio de 2006). «Clonazepam in the treatment of psychiatric disorders: an update». International Clinical Psychopharmacology. 21 (3): 131–142. PMID 16528135. doi:10.1097/01.yic.0000194379.65460.a6 
  25. ↑ «[Restless legs syndrome: diagnosis and treatment. Opinion of Brazilian experts]» [Restless legs syndrome: diagnosis and treatment. Opinion of Brazilian experts]. Arquivos de Neuro-Psiquiatria. 65 (3A): 721–727. Setembro de 2007. PMID 17876423. doi:10.1590/S0004-282X2007000400035Acessível livremente 
  26. ↑ Trenkwalder C, Hening WA, Montagna P, Oertel WH, Allen RP, Walters AS, et al. (dezembro de 2008). «Treatment of restless legs syndrome: an evidence-based review and implications for clinical practice» (PDF). Movement Disorders. 23 (16): 2267–2302. PMID 18925578. doi:10.1002/mds.22254. Consultado em 19 de janeiro de 2010. Cópia arquivada (PDF) em 29 de dezembro de 2009 
  27. ↑ Huynh NT, Rompré PH, Montplaisir JY, Manzini C, Okura K, Lavigne GJ (2006). «Comparison of various treatments for sleep bruxism using determinants of number needed to treat and effect size». The International Journal of Prosthodontics. 19 (5): 435–441. PMID 17323720 
  28. ↑ Ferini-Strambi L, Zucconi M (setembro de 2000). «REM sleep behavior disorder». Clinical Neurophysiology. 111 (Suppl 2): S136–S140. PMID 10996567. doi:10.1016/S1388-2457(00)00414-4 
  29. ↑ Nelson DE (outubro de 2001). «Akathisia--a brief review». Scottish Medical Journal. 46 (5): 133–134. PMID 11771491. doi:10.1177/003693300104600502. Consultado em 1 de março de 2009. Cópia arquivada em 23 de março de 2009 
  30. ↑ Horiguchi J, Nishimatsu O, Inami Y (julho de 1989). «Successful treatment with clonazepam for neuroleptic-induced akathisia». Acta Psychiatrica Scandinavica. 80 (1): 106–107. PMID 2569804. doi:10.1111/j.1600-0447.1989.tb01308.x 
  31. ↑ Lipton SA, Rosenberg PA (março de 1994). «Excitatory amino acids as a final common pathway for neurologic disorders». The New England Journal of Medicine. 330 (9): 613–622. PMID 7905600. doi:10.1056/NEJM199403033300907 
  32. ↑ Bird RD, Makela EH (janeiro de 1994). «Alcohol withdrawal: what is the benzodiazepine of choice?». The Annals of Pharmacotherapy. 28 (1): 67–71. PMID 8123967. doi:10.1177/106002809402800114 
  33. ↑ Curtin F, Schulz P (março de 2004). «Clonazepam and lorazepam in acute mania: a Bayesian meta-analysis». Journal of Affective Disorders. 78 (3): 201–208. PMID 15013244. doi:10.1016/S0165-0327(02)00317-8 
  34. ↑ a b Gillies D, Sampson S, Beck A, Rathbone J (abril de 2013). «Benzodiazepines for psychosis-induced aggression or agitation». The Cochrane Database of Systematic Reviews. 4 (4): CD003079. PMID 23633309. doi:10.1002/14651858.CD003079.pub3  |hdl-access= requer |hdl= (ajuda)
  35. ↑ Zhou L, Chillag KL, Nigro MA (outubro de 2002). «Hyperekplexia: a treatable neurogenetic disease». Brain & Development. 24 (7): 669–674. PMID 12427512. doi:10.1016/S0387-7604(02)00095-5 
  36. ↑ Schenck CH, Arnulf I, Mahowald MW (junho de 2007). «Sleep and sex: what can go wrong? A review of the literature on sleep related disorders and abnormal sexual behaviors and experiences». Sleep. 30 (6): 683–702. PMC 1978350Acessível livremente. PMID 17580590. doi:10.1093/sleep/30.6.683 
  37. ↑ Mulleners WM, Chronicle EP (junho de 2008). «Anticonvulsants in migraine prophylaxis: a Cochrane review». Cephalalgia. 28 (6): 585–597. PMID 18454787. doi:10.1111/j.1468-2982.2008.01571.x 
  38. ↑ Joint Formulary Committee. «British National Formulary (online)». London: BMJ Group and Pharmaceutical Press. Consultado em 2 de fevereiro de 2020 
  39. ↑ «FDA expands Boxed Warning to improve safe use of benzodiazepine drug». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 23 de setembro de 2020. Consultado em 23 de setembro de 2020 
  40. ↑ Stacy M (2002). «Sleep disorders in Parkinson's disease: epidemiology and management». Drugs & Aging. 19 (10): 733–739. PMID 12390050. doi:10.2165/00002512-200219100-00002 
  41. ↑ Lander CM, Donnan GA, Bladin PF, Vajda FJ (1979). «Some aspects of the clinical use of clonazepam in refractory epilepsy». Clinical and Experimental Neurology. 16: 325–332. PMID 121707 
  42. ↑ Sorel L, Mechler L, Harmant J (1981). «Comparative trial of intravenous lorazepam and clonazepam im status epilepticus». Clinical Therapeutics. 4 (4): 326–336. PMID 6120763 
  43. ↑ Wollman M, Lavie P, Peled R (1985). «A hypernychthemeral sleep-wake syndrome: a treatment attempt». Chronobiology International. 2 (4): 277–280. PMID 3870855. doi:10.3109/07420528509055890 
  44. ↑ Meyler's Side Effects of Psychiatric Drugs (Meylers Side Effects). [S.l.]: Elsevier Science. 20 de novembro de 2008. ISBN 978-0-444-53266-4 
  45. ↑ «Clonazepam Side Effects». Drugs.com. 2010. Arquivado do original em 28 de abril de 2010 
  46. ↑ The interface of neurology internal medicine. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Wiliams Wilkins. 1 de setembro de 2007. 963 páginas. ISBN 978-0-7817-7906-7 
  47. ↑ The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology (Schatzberg, American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology). USA: American Psychiatric Publishing, Inc. 31 de julho de 2009. ISBN 978-1-58562-309-9 
  48. ↑ «Get Some Sleep: Beware the sleeping pill hangover». Consultado em 21 de junho de 2017. Arquivado do original em 21 de julho de 2017 
  49. ↑ Narcolepsy:: A Clinical Guide. [S.l.]: Springer. 24 de março de 2010. ISBN 978-1-4419-0853-7 
  50. ↑ Principles of psychopharmacology for mental health professionals. Hoboken, N.J.: Wiley-Liss. 2006. ISBN 978-0-471-25401-0 
  51. ↑ Sleep Medicine: Essentials and Review. [S.l.]: Oxford University Press, USA. 24 de abril de 2008. pp. 463–465. ISBN 978-0-19-530659-0 
  52. ↑ Katzung Trevor's pharmacology: examination board review. New York: McGraw Hill Medical. 1 de janeiro de 2008. ISBN 978-0-07-148869-3 
  53. ↑ Sjö O, Hvidberg EF, Naestoft J, Lund M (abril de 1975). «Pharmacokinetics and side-effects of clonazepam and its 7-amino-metabolite in man». European Journal of Clinical Pharmacology. 8 (3–4): 249–254. PMID 1233220. doi:10.1007/BF00567123 
  54. ↑ Alvarez N, Hartford E, Doubt C (abril de 1981). «Epileptic seizures induced by clonazepam». Clinical EEG. 12 (2): 57–65. PMID 7237847. doi:10.1177/155005948101200203 
  55. ↑ Ishizu T, Chikazawa S, Ikeda T, Suenaga E (julho de 1988). «[Multiple types of seizure induced by clonazepam in an epileptic patient]». No to Hattatsu = Brain and Development (em japonês). 20 (4): 337–339. PMID 3214607 
  56. ↑ Bang F, Birket-Smith E, Mikkelsen B (setembro de 1976). «Clonazepam in the treatment of epilepsy. A clinical long-term follow-up study». Epilepsia. 17 (3): 321–324. PMID 824124. doi:10.1111/j.1528-1157.1976.tb03410.x 
  57. ↑ a b Bruni J (abril de 1979). «Recent advances in drug therapy for epilepsy». Canadian Medical Association Journal (PDF). 120 (7): 817–824. PMC 1818965Acessível livremente. PMID 371777 
  58. ↑ Rosenfeld WE, Beniak TE, Lippmann SM, Loewenson RB (1987). «Adverse behavioral response to clonazepam as a function of Verbal IQ-Performance IQ discrepancy». Epilepsy Research. 1 (6): 347–356. PMID 3504409. doi:10.1016/0920-1211(87)90059-3 
  59. ↑ White MC, Silverman JJ, Harbison JW (fevereiro de 1982). «Psychosis associated with clonazepam therapy for blepharospasm». The Journal of Nervous and Mental Disease. 170 (2): 117–119. PMID 7057171. doi:10.1097/00005053-198202000-00010 
  60. ↑ Williams A, Gillespie M (julho de 1979). «Clonazepam-induced incontinence». Annals of Neurology. 6 (1). 86 páginas. PMID 507767. doi:10.1002/ana.410060127 
  61. ↑ Sandyk R (agosto de 1983). «Urinary incontinence associated with clonazepam therapy». South African Medical Journal = Suid-Afrikaanse Tydskrif vir Geneeskunde. 64 (7). 230 páginas. PMID 6879368 
  62. ↑ Anders RJ, Wang E, Radhakrishnan J, Sharifi R, Lee M (outubro de 1985). «Overflow urinary incontinence due to carbamazepine». The Journal of Urology. 134 (4): 758–759. PMID 4032590. doi:10.1016/S0022-5347(17)47428-3 
  63. ↑ Olsson R, Zettergren L (maio de 1988). «Anticonvulsant-induced liver damage». The American Journal of Gastroenterology. 83 (5): 576–577. PMID 3364416 
  64. ↑ van der Bijl P, Roelofse JA (maio de 1991). «Disinhibitory reactions to benzodiazepines: a review». Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 49 (5): 519–523. PMID 2019899. doi:10.1016/0278-2391(91)90180-T 
  65. ↑ Cohen LS, Rosenbaum JF (outubro de 1987). «Clonazepam: new uses and potential problems». The Journal of Clinical Psychiatry. 48 (Suppl): 50–56. PMID 2889724 
  66. ↑ Vining EP (agosto de 1986). «Use of barbiturates and benzodiazepines in treatment of epilepsy». Neurologic Clinics. 4 (3): 617–632. PMID 3528811. doi:10.1016/S0733-8619(18)30966-6 
  67. ↑ Bernik MA, Gorenstein C, Vieira Filho AH (1998). «Stressful reactions and panic attacks induced by flumazenil in chronic benzodiazepine users». Journal of Psychopharmacology. 12 (2): 146–150. PMID 9694026. doi:10.1177/026988119801200205 
  68. ↑ Stahl's Essential Psychopharmacology: Prescriber's Guide 5th ed. San Diego, CA: Cambridge University Press. 2014. ISBN 978-1-107-67502-5 
  69. ↑ Adjeroud S, Tonon MC, Leneveu E, Lamacz M, Danger JM, Gouteux L, et al. (maio de 1987). «The benzodiazepine agonist clonazepam potentiates the effects of gamma-aminobutyric acid on alpha-MSH release from neurointermediate lobes in vitro». Life Sciences. 40 (19): 1881–1887. PMID 3033417. doi:10.1016/0024-3205(87)90046-4 
  70. ↑ Yokota K, Tatebayashi H, Matsuo T, Shoge T, Motomura H, Matsuno T, et al. (março de 2002). «The effects of neuroleptics on the GABA-induced Cl- current in rat dorsal root ganglion neurons: differences between some neuroleptics». British Journal of Pharmacology. 135 (6): 1547–1555. PMC 1573270Acessível livremente. PMID 11906969. doi:10.1038/sj.bjp.0704608 
  71. ↑ Loiseau P (1983). «[Benzodiazepines in the treatment of epilepsy]». L'Encephale. 9 (4 Suppl 2): 287B–292B. PMID 6373234 
  72. ↑ Scherkl R, Scheuler W, Frey HH (dezembro de 1985). «Anticonvulsant effect of clonazepam in the dog: development of tolerance and physical dependence». Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie. 278 (2): 249–260. PMID 4096613 
  73. ↑ Crawley JN, Marangos PJ, Stivers J, Goodwin FK (janeiro de 1982). «Chronic clonazepam administration induces benzodiazepine receptor subsensitivity». Neuropharmacology. 21 (1): 85–89. PMID 6278355. doi:10.1016/0028-3908(82)90216-7 
  74. ↑ Bacia T, Purska-Rowińska E, Okuszko S (1980). «Clonazepam in the treatment of drug-resistant epilepsy: a clinical short and long term follow-up study». Monographs in Neural Sciences. Frontiers of Neurology and Neuroscience. 5: 153–159. ISBN 978-3-8055-0635-9. PMID 7033770. doi:10.1159/000387498 
  75. ↑ Sironi VA, Miserocchi G, De Riu PL (abril de 1984). «Clonazepam withdrawal syndrome». Acta Neurologica. 6 (2): 134–139. PMID 6741654 
  76. ↑ Sironi VA, Franzini A, Ravagnati L, Marossero F (agosto de 1979). «Interictal acute psychoses in temporal lobe epilepsy during withdrawal of anticonvulsant therapy». Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 42 (8): 724–730. PMC 490305Acessível livremente. PMID 490178. doi:10.1136/jnnp.42.8.724 
  77. ↑ Jaffe R, Gibson E (junho de 1986). «Clonazepam withdrawal psychosis». Journal of Clinical Psychopharmacology. 6 (3). 193 páginas. PMID 3711371. doi:10.1097/00004714-198606000-00021 
  78. ↑ Sechi GP, Zoroddu G, Rosati G (setembro de 1984). «Failure of carbamazepine to prevent clonazepam withdrawal status epilepticus». Italian Journal of Neurological Sciences. 5 (3): 285–287. PMID 6500901. doi:10.1007/BF02043959 
  79. ↑ Welch TR, Rumack BH, Hammond K (1977). «Clonazepam overdose resulting in cyclic coma». Clinical Toxicology. 10 (4): 433–436. PMID 862377. doi:10.3109/15563657709046280 
  80. ↑ Honer WG, Rosenberg RG, Turey M, Fisher WA (novembro de 1986). «Respiratory failure after clonazepam and amobarbital». The American Journal of Psychiatry. 143 (11): 1495b–1495. PMID 3777263. doi:10.1176/ajp.143.11.1495b 
  81. ↑ R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 335-337.
  82. ↑ a b Authier N, Balayssac D, Sautereau M, Zangarelli A, Courty P, Somogyi AA, et al. (novembro de 2009). «Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome». Annales Pharmaceutiques Françaises. 67 (6): 408–413. PMID 19900604. doi:10.1016/j.pharma.2009.07.001 
  83. ↑ Wolkove N, Elkholy O, Baltzan M, Palayew M (maio de 2007). «Sleep and aging: 2. Management of sleep disorders in older people». CMAJ. 176 (10): 1449–1454. PMC 1863539Acessível livremente. PMID 17485699. doi:10.1503/cmaj.070335 
  84. ↑ Trimble MR, Cull C (1988). «Children of school age: the influence of antiepileptic drugs on behavior and intellect». Epilepsia. 29 (Suppl 3): S15–S19. PMID 3066616. doi:10.1111/j.1528-1157.1988.tb05805.x 
  85. ↑ Hollister LE (1975). «Dose-ranging studies of clonazepam in man». Psychopharmacology Communications. 1 (1): 89–92. PMID 1223993 
  86. ↑ Bonkowsky HL, Sinclair PR, Emery S, Sinclair JF (junho de 1980). «Seizure management in acute hepatic porphyria: risks of valproate and clonazepam». Neurology. 30 (6): 588–592. PMID 6770287. doi:10.1212/WNL.30.6.588 
  87. ↑ Reynolds NC, Miska RM (abril de 1981). «Safety of anticonvulsants in hepatic porphyrias». Neurology. 31 (4): 480–484. PMID 7194443. doi:10.1212/wnl.31.4.480 
  88. ↑ Karson CN, Weinberger DR, Bigelow L, Wyatt RJ (dezembro de 1982). «Clonazepam treatment of chronic schizophrenia: negative results in a double-blind, placebo-controlled trial». The American Journal of Psychiatry. 139 (12): 1627–1628. PMID 6756174. doi:10.1176/ajp.139.12.1627 
  89. ↑ «Benzodiazepine Equivalency Table: Benzodiazepine Equivalency». 28 de abril de 2017. Consultado em 19 de fevereiro de 2018 
  90. ↑ a b Lander CM, Eadie MJ, Tyrer JH (1975). «Interactions between anticonvulsants». Proceedings of the Australian Association of Neurologists. 12: 111–116. PMID 2912 
  91. ↑ Pippenger CE (1987). «Clinically significant carbamazepine drug interactions: an overview». Epilepsia. 28 (Suppl 3): S71–S76. PMID 3319544. doi:10.1111/j.1528-1157.1987.tb05781.x 
  92. ↑ Saavedra IN, Aguilera LI, Faure E, Galdames DG (agosto de 1985). «Phenytoin/clonazepam interaction». Therapeutic Drug Monitoring. 7 (4): 481–484. PMID 4082246. doi:10.1097/00007691-198512000-00022 
  93. ↑ a b Windorfer A, Sauer W (fevereiro de 1977). «Drug interactions during anticonvulsant therapy in childhood: diphenylhydantoin, primidone, phenobarbitone, clonazepam, nitrazepam, carbamazepin and dipropylacetate». Neuropadiatrie. 8 (1): 29–41. PMID 321985. doi:10.1055/s-0028-1091502 
  94. ↑ Windorfer A, Weinmann HM, Stünkel S (março de 1977). «[Laboratory controls in long-term treatment with anticonvulsive drugs (author's transl)]». Monatsschrift Fur Kinderheilkunde. 125 (3): 122–128. PMID 323695 
  95. ↑ Khoo KC, Mendels J, Rothbart M, Garland WA, Colburn WA, Min BH, et al. (setembro de 1980). «Influence of phenytoin and phenobarbital on the disposition of a single oral dose of clonazepam». Clinical Pharmacology and Therapeutics. 28 (3): 368–375. PMID 7408397. doi:10.1038/clpt.1980.175 
  96. ↑ Bendarzewska-Nawrocka B, Pietruszewska E, Stepień L, Bidziński J, Bacia T (1980). «[Relationship between blood serum luminal and diphenylhydantoin level and the results of treatment and other clinical data in drug-resistant epilepsy]». Neurologia I Neurochirurgia Polska. 14 (1): 39–45. PMID 7374896 
  97. ↑ McElhatton PR (1994). «The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation». Reproductive Toxicology. 8 (6): 461–475. PMID 7881198. doi:10.1016/0890-6238(94)90029-9 
  98. ↑ Iqbal MM, Sobhan T, Ryals T (janeiro de 2002). «Effects of commonly used benzodiazepines on the fetus, the neonate, and the nursing infant». Psychiatric Services. 53 (1): 39–49. PMID 11773648. doi:10.1176/appi.ps.53.1.39. Cópia arquivada em 11 de julho de 2003 
  99. ↑ «FDA clonazepam» (PDF). Consultado em 24 de janeiro de 2019 
  100. ↑ Skerritt JH, Johnston GA (maio de 1983). «Enhancement of GABA binding by benzodiazepines and related anxiolytics». European Journal of Pharmacology. 89 (3–4): 193–198. PMID 6135616. doi:10.1016/0014-2999(83)90494-6 
  101. ↑ Lehoullier PF, Ticku MK (março de 1987). «Benzodiazepine and beta-carboline modulation of GABA-stimulated 36Cl-influx in cultured spinal cord neurons». European Journal of Pharmacology. 135 (2): 235–238. PMID 3034628. doi:10.1016/0014-2999(87)90617-0 
  102. ↑ Varotto M, Roman G, Battistin L (abril de 1981). «[Pharmacological influences on the brain level and transport of GABA. I) Effect of various antipileptic drugs on brain levels of GABA]». Bollettino della Societa Italiana di Biologia Sperimentale. 57 (8): 904–908. PMID 7272065 
  103. ↑ Battistin L, Varotto M, Berlese G, Roman G (fevereiro de 1984). «Effects of some anticonvulsant drugs on brain GABA level and GAD and GABA-T activities». Neurochemical Research. 9 (2): 225–231. PMID 6429560. doi:10.1007/BF00964170 
  104. ↑ Meldrum BS (1986). «Drugs acting on amino acid neurotransmitters». Advances in Neurology. 43: 687–706. PMID 2868623 
  105. ↑ Jenner P, Pratt JA, Marsden CD (1986). «Mechanism of action of clonazepam in myoclonus in relation to effects on GABA and 5-HT». Advances in Neurology. 43: 629–643. PMID 2418652 
  106. ↑ Gavish M, Fares F (novembro de 1985). «Solubilization of peripheral benzodiazepine-binding sites from rat kidney». The Journal of Neuroscience. 5 (11): 2889–2893. PMC 6565154Acessível livremente. PMID 2997409. doi:10.1523/JNEUROSCI.05-11-02889.1985 
  107. ↑ "Benzodiazepine Equivalency Table" based on NRHA Drug Newsletter, April 1985 and Benzodiazepines: How they Work & How to Withdraw (The Ashton Manual), 2002.
  108. ↑ «What are the equivalent doses of oral benzodiazepines?». SPS - Specialist Pharmacy Service (em inglês). Consultado em 25 de julho de 2020. Arquivado do original em 26 de julho de 2020 
  109. ↑ Chouinard G (2004). «Issues in the clinical use of benzodiazepines: potency, withdrawal, and rebound». The Journal of Clinical Psychiatry. 65 (Suppl 5): 7–12. PMID 15078112 
  110. ↑ Macdonald RL, McLean MJ (1986). «Anticonvulsant drugs: mechanisms of action». Advances in Neurology. 44: 713–736. PMID 2871724 
  111. ↑ Tardy M, Costa MF, Rolland B, Fages C, Gonnard P (abril de 1981). «Benzodiazepine receptors on primary cultures of mouse astrocytes». Journal of Neurochemistry. 36 (4): 1587–1589. PMID 6267195. doi:10.1111/j.1471-4159.1981.tb00603.x 
  112. ↑ Gallager DW, Mallorga P, Oertel W, Henneberry R, Tallman J (fevereiro de 1981). «[3H]Diazepam binding in mammalian central nervous system: a pharmacological characterization». The Journal of Neuroscience (PDF). 1 (2): 218–225. PMC 6564145Acessível livremente. PMID 6267221. doi:10.1523/JNEUROSCI.01-02-00218.1981Acessível livremente 
  113. ↑ Petkov V, Georgiev VP, Getova D, Petkov VV (1982). «Effects of some benzodiazepines on the acetylcholine release in the anterior horn of the lateral cerebral ventricle of the cat». Acta Physiologica et Pharmacologica Bulgarica. 8 (3): 59–66. PMID 6133407 
  114. ↑ Grandison L (1982). «Suppression of prolactin secretion by benzodiazepines in vivo». Neuroendocrinology. 34 (5): 369–373. PMID 6979001. doi:10.1159/000123330 
  115. ↑ Camoratto AM, Grandison L (abril de 1983). «Inhibition of cold-induced TSH release by benzodiazepines». Brain Research. 265 (2): 339–343. PMID 6405978. doi:10.1016/0006-8993(83)90353-0 
  116. ↑ Taft WC, DeLorenzo RJ (maio de 1984). «Micromolar-affinity benzodiazepine receptors regulate voltage-sensitive calcium channels in nerve terminal preparations». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 81 (10): 3118–3122. Bibcode:1984PNAS...81.3118T. PMC 345232Acessível livremente. PMID 6328498. doi:10.1073/pnas.81.10.3118Acessível livremente 
  117. ↑ The Treatment of Epilepsy (em inglês). [S.l.]: John Wiley & Sons. 2008. ISBN 9780470752456 
  118. ↑ a b c «Clonazepam». www.drugbank.ca. Consultado em 24 de janeiro de 2019 
  119. ↑ Dresser GK, Spence JD, Bailey DG (janeiro de 2000). «Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P450 3A4 inhibition». Clinical Pharmacokinetics. 38 (1): 41–57. PMID 10668858. doi:10.2165/00003088-200038010-00003 
  120. ↑ «Monograph - Clonazepam -- Pharmacokinetics». Medscape. Janeiro de 2006. Consultado em 30 de dezembro de 2007 
  121. ↑ Parry GJ (1976). «An animal model for the study of drugs in the central nervous system». Proceedings of the Australian Association of Neurologists. 13: 83–88. PMID 1029011 
  122. ↑ Gerna M, Morselli PL (janeiro de 1976). «A simple and sensitive gas chromatographic method for the determination of clonazepam in human plasma». Journal of Chromatography. 116 (2): 445–450. PMID 1245581. doi:10.1016/S0021-9673(00)89915-X 
  123. ↑ Tokola RA, Neuvonen PJ (1983). «Pharmacokinetics of antiepileptic drugs». Acta Neurologica Scandinavica. Supplementum. 97: 17–27. PMID 6143468. doi:10.1111/j.1600-0404.1983.tb01532.x 
  124. ↑ Greenblatt DJ, Miller LG, Shader RI (outubro de 1987). «Clonazepam pharmacokinetics, brain uptake, and receptor interactions». The Journal of Clinical Psychiatry. 48 (Suppl): 4–11. PMID 2822672 
  125. ↑ Edelbroek PM, De Wolff FA (outubro de 1978). «Improved micromethod for determination of underivatized clonazepam in serum by gas chromatography» (PDF). Clinical Chemistry (PDF). 24 (10): 1774–1777. PMID 699288. doi:10.1093/clinchem/24.10.1774. Cópia arquivada (PDF) em 7 de junho de 2011 
  126. ↑ Therapeutic Uses of Botulinum Toxin. [S.l.: s.n.] 5 de outubro de 2007. ISBN 9781597452472 
  127. ↑ «Drug Abuse Warning Network, 2006: National Estimates of Drug-Related Emergency Department Visits». Substance Abuse and Mental Health Services Administration. 2006. Consultado em 9 de fevereiro de 2009. Arquivado do original em 16 de março de 2014 
  128. ↑ a b «Clonazepam». Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical Press. Consultado em 18 de janeiro de 2019 
  129. ↑ consultaremedios.com.br. «Comprar Rivotril 2,5mg/mL, caixa com 1 frasco gotejador com 20mL de suspensão de uso oral | CR». Consulta Remédios. Consultado em 12 de janeiro de 2023 
  130. ↑ consultaremedios.com.br. «Comprar Rivotril 2mg, caixa com 30 comprimidos | CR». Consulta Remédios. Consultado em 12 de janeiro de 2023 
  131. ↑ consultaremedios.com.br. «Comprar Rivotril 0,25mg, caixa com 30 comprimidos sublingual | CR». Consulta Remédios. Consultado em 12 de janeiro de 2023 
  132. ↑ Carabajal G (8 de dezembro de 2022). «Burundanga y Clonazepan. El cóctel de pastillas que usaba una "viuda negra" para doblegar a sus incautos pretendientes» [Burundanga and Clonazepan. The cocktail of pills that a "black widow" used to subdue her unwary suitors]. La Nacion (em espanhol) 
  133. ↑ «Register of Medicinal Products». ravimiregister.ravimiamet.ee. Consultado em 18 de janeiro de 2019 
  134. ↑ «Rivotril». NPS MedicineWise. 13 de novembro de 2020. Consultado em 9 de janeiro de 2023 
  135. ↑ «Farmacêutica Roche anuncia que vai fechar fábrica no Brasil». VEJA. Consultado em 12 de janeiro de 2023 

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