1857 року очікувався приїзд до Києва імператора Олександра ІІ, до цієї події на місці сучасного Повітрофлотського шляхопроводу була споруджена Тріумфальна арка — дерев'яна споруда (розібрана у 1880-х роках, але не пізніше 1887 року), біля якої відбулася урочиста зустріч царського поїзда. На згадку про видатну подію планувалося поставити на цьому ж місці кам'яну арку, але зібрані на це кошти імператор запропонував спрямувати на якусь кориснішу справу, згодом на них було відкрите Олександрівське ремісниче училище[4].
На межі 1910—1920-х років шосе було подовжено до сучасної Севастопольської площі через виникнення військового аеродрому, на базі якого згодом було відкрито аеропорт «Київ-Жуляни» (відкритий 1924 року). У 1923 році на відзначення розвитку і зміцнення Червоного Повітряного флоту Кадетське шосе перейменували на Повітрофлотське[5]. З 1934 року вулиця мала назву шосе Героїв стратосфери[6] — на честь стратонавтівПавла Федосеєнка, Андрія Васенка[ru] та Іллі Усискіна[ru], які загинули під час польоту стратостата«Осоавиахим-1». Під час окупації міста у 1941–1943 роках шосе ненадовго повернули назву Кадетське, а у 1944 році було підтверджено назву Повітрофлотське шосе[7].
У 1961 році до складу шосе було приєднано Аеровокзальну вулицю[8] (прокладено в 1950-х роках як спеціальну швидкісну трасу до аеропорту в об'їзд житлової забудови, але її спорудження не було завершене; назва — з 1955 року[9]), в 1967 році ділянку колишньої Аеровокзальної вулиці було відокремлено від Повітрофлотського проспекту під назвою вулиця Народного ополчення (сучасна вулиця Святослава Хороброго).
У 1963 році шосе отримало назву Повітрофлотський проспект[10], одночасно було відокремлено вулицю Косіора (нині — вулиця В'ячеслава Чорновола), а 1969 року приєднано Земську вулицю — проходила від Севастопольської площі до аеропорту «Київ-Жуляни».
У 1952 році проспектом було прокладено тролейбусну лінію до аеропорту, з відкриттям маршруту № 9. До середини 1950-х років переважно склалася наявна забудова проспекту.
У кінці 1965 р., після створення ним праці «Інтернаціоналізм чи русифікація?», переїхав у двокімнатну квартиру на Повітрофлотському проспекті 50, що її надала Спілка письменників. За словами Івана Дзюби, нове помешкання було розміщене в «будинку КДБ». Систематична поява автівок спецслужб у дворі маркувала будинок як відомчий. На думку Дзюби, ордер на це житло він отримав не випадково. «Переселили мене так, щоб був під рукою». Як свідчать спогади Леоніда Плюща, до проживання в цьому будинку критик ставився з іронією, жартуючи. «Народ почне бити вікна в цьому будинку, а я ж то за що страждатиму?». Проживав за вказаною адресою до своєї смерті.
