Ottenne la notorietà col romanzo Il padrino (The Godfather, 1969), la storia di una famiglia italo-americana e della sua ascesa nel mondo della mafianewyorkese. Dal libro è stato tratto un ciclo di tre film di grande successo.
Puzo nacque e crebbe ad Hell's Kitchen, un malfamato quartiere di Manhattan (New York), settimogenito degli otto figli di immigrati italiani originari di Dentecane, frazione del comune di Pietradefusi (in provincia di Avellino)[1]. Il padre era impiegato nelle ferrovie e avrebbe desiderato che il figlio intraprendesse il suo mestiere, ma il giovane Mario scoprì presto le biblioteche pubbliche rimanendo attratto dal mondo della letteratura tanto da sentirsi a soli sedici anni già certo del suo futuro come scrittore.
Dopo aver partecipato alla seconda guerra mondiale nelle forze dell'aeronautica, si iscrisse ad una scuola di ricerca sociale e di scrittura creativa, frequentando, in seguito, la Columbia University. Nel 1946 sposò Erika Broske con cui ebbe cinque figli. Pubblicò il suo primo racconto nel 1950, The Last Christmas, inserendosi così nell'avanguardia americana al quale fece seguito nel 1955 il primo romanzo, intitolato Arena oscura.
Nel 1984 pubblicò Il siciliano che ha per protagonista Salvatore Giuliano, sebbene citato tra le pagine del libro come Turri Guiliano, avente come sfondo la Sicilia del secondo dopoguerra.
Tra le sue ultime opere sono da ricordare Il quarto K. (1991), L'ultimo padrino (1996), Omertà (2000), e I veleni della famiglia Borgia (2001), romanzo storico su Papa Alessandro VI e la famiglia Borgia, questi ultimi due pubblicati postumi alla sua morte.
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