Naceu en Motovun, unha cidade da península de Istria, chamada daquela Montona e pertencente a Italia. Logo da segunda guerra mundial, Istria pasou a ser parte de Iugoslavia e a súa familia, como moitos outros italianos, fuxiron en 1948 e pasaron os sete anos seguintes nun campo de refuxiados. Finalmente a familia Andretti estableceuse en Nazareth (Pensilvania).
En 1959 Andretti comezou a correr nun vello automóbil Hudson en pistas de terra preto da cidade onde vivía. O seu irmán xemelgo, Aldo, corría nas mesmas pistas e co mesmo automóbil, pero deixou de facelo logo dun accidente. Xa en 1964, Mario participou por primeira vez no campionato de Campionato de coches IndyCar da USAC (que se converterá na CART en 1979 e a Champ Car en 2003), despois volvera a correr nestas carreiras. Gañou o campionato en 1966. Mario tamén gañou, na serie NASCAR en 1967, a carreira máis importante da competición, as 500 millas de Daytona. E a primeira das súas tres vitorias nas 12 horas de Sebring. Mario tamén está considerando participar nunha carreira na F1. Isto farase en 1968.
Fórmula 1
Ferrari e Lotus
Co equipo Lotus, impresionou inmediatamente ao gañar a súa primeira pole no seu primeiro Gran Premio en Watkins Glen. No ano 1969, correu tres carreiras antes de pasar a March. Ese ano gañou o seu terceiro campionato da USAC e sobre todo a súa sorprendente vitoria na mítica proba das 500 millas de Indianápolis. En 1970, terminou a súa primeira carreira en España, co seu primeiro podio cun 3° posto. En 1971, foi contratado pola Scuderia Ferrari. Desde a súa primeira carreira cos coches de Maranello, gañou unha carreira en Kyalami. Posteriormente, terminou dúas veces en cuarto lugar nas carreiras en Alemaña e Suráfrica en 1971 e 1972. Tamén obtivo catro vitorias en coche deportivos, dando a Ferrari como fabricante a súa última vitoria como escuadra fora do ámbito da Fórmula 1 por última vez neste campo.
Con Parnelli e de Novo, un novo intento definitivo co Team Lotus
Logo dun ano sabático, Mario volve en 1974 co equipo Parnelli, co que competiría na USAC. En 1975, durante a súa primeira tempada completa, conseguiu un cuarto e quinto lugar, logo, obtivo un sexto lugar en 1976, antes de que o equipo deixase a Fórmula 1. Mario é contratado unha vez máis por Collin Champman para correr en Lotus. O equipo non resulta competitivo como de costume, pero Mario restaura a gloria das cores do coche que porta nas súas mans ao gañar o último Gran Premio da tempada no Xapón. En 1977, Mario gañou catro carreiras e terminou 3° no campionato. Ademais é celebre que en 1977 convertésese no primeiro estadounidense en gañar o Gran Premio dos Estados Unidos en Long Beach(California). Co revolucionario "Efecto solo", a tempada 1978 sería a da súa consagración, coas súas oito pole positions e seis vitorias, suficiente para que Mario gañase o título de campión do mundo de F1, lamentablemente esta foi unha vitoria amarga debido á morte do seu compañeiro de equipo Ronnie Peterson. De todos os xeitos, Andretti non volveu gañar outra carreira logo de 1978.
Os seus últimos anos na Fórmula 1 e os seus anos en CART e Retiro
En 1979 e 1980, Mario segue en Lotus, pero o coche carecía de fiabilidade e rendemento. Mario non volvería a lograr máis vitorias, apenas unha pole, e subiríase unha vez máis ao podio en España. Mario deixa Lotus por Alfa Romeo. Á parte dun cuarto lugar na primeira carreira da tempada, non logra quedar nos primeiros lugares tanto en carreira como ao final de tempada. En 1982 Mario correría unha carreira con Williams no Gran Premio do oeste dos Estados Unidos, logo outras dúas carreiras para Ferrari, cun 3° posto en Monza e unha retirada. Finalmente, Mario dedicaríase exclusivamente a correr os seus últimos anos na categoría que o viu nacer como piloto, a serie CART.
Nos anos 80 volveu a CART/IndyCar World Series. En 1984, co equipo Newman-Haas, gañou seis carreiras e gañou o título. Logo logrou dez vitorias ata a súa retirada das competicións en 1993.
Noutras competicións
Mario participou 5 veces nas 24 horas de Le Mans, sen lograr gañar, o seu mellor resultado foi 2° en 1995. trataría de participar nos 500 quilómetros en 2003, antes tivo un serio accidente durante as probas, que lle recordou aquela proba na Indy 500 de 1993, que lle obrigou definitivamente abandonar as carreiras.
Legado
Moita xente, particularmente nos Estados Unidos, considérao un dos mellores corredores de todos os tempos. No ano 2000, a Associated Press e a revista RACER nomeárono "Automobilista do Século". O mesmo ano foi introducido ao International Motorsports Hall of Fame (Vestíbulo da fama internacional dos deportes a motor).
Os dous fillos de Mario Andretti, Michael e Jeff, están no mundo das carreiras. Michael gañou o Champcar como antes o fixo o seu pai. O sobriño de Mario, John, tivo éxito tanto en Champ Car como en NASCAR. O seu neto Marco gañou o campionato de karting "Stars of Tomorrow" (estrelas do mañá) de Champ Car.
E por suposto, unha frase para a historia. «"Se todo está baixo control, é que non vas suficientemente rápido"».