Трехмерная структура молекулы протеазы 3CLpro с ингибитором PF-07321332 (PDB 7SI9Архивная копия от 7 ноября 2021 на Wayback Machine и 7VH8Архивная копия от 7 ноября 2021 на Wayback Machine). Белковый скелет протеазы с ингибитором показаны в виде стержней. Каталитические аминокислоты (Гистидин 41 и Цистеин 145) — в виде желтых стержней.
Нирматрелвир, также PF-07321332 — противовирусный препарат, разработанный компанией Pfizer, перорально активный ингибитор протеазы 3CLpro. Это ковалентный ингибитор фермента, связывающийся непосредственно с каталитически активным остатком цистеина (Cys145). Лекарство «Паксловид» (Paxlovid[1][2], Bexovid[3]), состоящее из комбинации PF-07321332 с ритонавиром, проходит фазу II/III клинических испытаний в качестве средства от COVID-19[4][5][6][7][8]. В этой комбинации ритонавир служит для замедления метаболизма PF-07321332 цитохромами для поддержания более высоких концентраций основного препарата в кровотоке[9].
В ноябре 2021 года Pfizer объявила о положительных результатах исследования фазы II/III, в том числе о сокращении госпитализаций или смертельных исходов на 89 %[10] при назначении «Паксловида» в течение трех дней после появления симптомов ковида и на 85 %, если лечение начинать в течение пяти дней[1][2][11][12].
Протеазы коронавируса разрезают вирусный полипротеин по множеству сайтов, обычно после глутаминового остатка. Предыдущая работа на человеческих риновирусах со сходной особенностью показала, что глутамин с гибким боковым радикалом может быть заменён ригидным пирролидином[13]. Данная линия препаратов получила дальнейшее развитие для применения при других заболеваниях, включая SARS[14].
Эффективность выбора 3С-подобной протеазы[англ.] в качестве цели впервые была продемонстрирована в реальных условиях, когда GC376[англ.] (пролекарство GC373) применили для лечения ранее 100 % летального заболевания — инфекционного перитонита кошек, вызванного коронавирусом FIPV[15]. Препарат Pfizer является аналогом GC373, в котором альдегидныйковалентный акцептор цистеина был заменен нитрилом[16].
PF-07321332 был разработан путем модификации более раннего клинического кандидата PF-07304814[англ.][17][18]. PF-07304814 также является ковалентным ингибитором, но имеет в качестве активной группы гидроксиметилкетон и используется в виде пролекарства-фосфата. PF-07304814 необходимо вводить внутривенно, что ограничивает его применение условиями больничного учреждения. PF-07321332 — препарат, подходящий для перорального применения — получили путем поэтапной модификации трипептидного[англ.]миметика[англ.][19]. Ключевые изменения включают уменьшение числа доноров водородных связей и числа вращающихся связей за счет введения жесткой бициклической неканонической аминокислоты, которая имитирует остаток лейцина, обнаруженный в более ранних ингибиторах[19]. Этот остаток ранее использовался в синтезе боцепревира[20].
Регистрация и доступность
В середине ноября 2021 года компания Pfizer подписала соглашение с Патентным фондом лекарственных средств, поддерживаемым ООН, разрешающее производство и продажу препарата Паксловид в 95 развивающихся странах, преимущественно азиатских и африканских. Согласно заявлению Pfizer, соглашение позволит местным фармацевтическим предприятиям производить препарат «с целью облегчения доступа к нему населения всего мира». Однако сделка не распространяется на несколько стран с крупными вспышками COVID-19, включая Бразилию, Китай, Россию, Аргентину и Таиланд[21].
Разрешен к использованию в США 22 декабря 2021 года[24].
В России нирматрелвир производит под товарной маркой миробивир компания Фармасинтез[25], получившая в феврале 2022 года разрешение на проведение клинического исследования, которое продлится до конца 2023 года[26][27], а также под товарной маркой скайвира компания Промомед.
Получение
Полная информация о синтезе PF-07321332 была впервые опубликована учеными из Pfizer[19].
↑ 12Alex Philippidis.Pfizer - PAXLOVID™ (PF-07321332)(амер. англ.). GEN - Genetic Engineering and Biotechnology News (18 мая 2020). Дата обращения: 5 ноября 2021. Архивировано 5 ноября 2021 года.