Ралтегравир (RAL) — антиретровирусный препарат, применяющийся в сочетании с другими препаратами для лечения ВИЧ/СПИДа[1]. Также используется как часть постконтактной профилактики для предотвращения ВИЧ-инфекции после потенциального контакта[2]. Продается под торговой маркой Isentress. Принимается внутрь[1].
Ралтегравир был первым ингибитором интегразы, одобренным в США в октябре 2007 года
[4][5][6]. Он был разработан компанией «Мерк и Ко» и опубликован Summa et al. в Journal of Medicinal Chemistry[7].
Медицинское использование
Изначально ралтегравир был одобрен только для применения у лиц, инфекция которых оказалась устойчивой к другим препаратам АРВТ[4]. Однако, в июле 2009 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) предоставило расширенное разрешение на применение ралтегравира у всех пациентов[8]. Как и любой другой препарат АРВТ, ралтегравир вряд ли проявит стойкость при использовании в качестве монотерапии из-за высокой мутагенности ВИЧ. Ралтегравир принимают внутрь два раза в день[4].
В декабре 2011 года он был одобрен для использования у детей старше двух лет, принимаемых в форме таблеток перорально два раза в день по рецепту вместе с двумя другими антиретровирусными препаратами для формирования коктейля (большинство схем лечения ВИЧ для взрослых и детей используют эти коктейли). Ралтегравир доступен в жевательной форме, но поскольку две формы таблеток не взаимозаменяемы, жевательные таблетки разрешены для использования только у детей от 2 до 11 лет. Подростки старшего возраста используют состав для взрослых[9].
Эффективность
В исследовании препарата в составе комбинированной терапии ралтегравир проявил сильную и стойкую антиретровирусную активность, аналогичную эфавирензу, через 24 и 48 недель, но достигал уровней РНК ВИЧ-1 ниже обнаруживаемых более быстрыми темпами. После 24 и 48 недель лечения ралтегравир не привел к повышению уровня общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности или триглицеридов в сыворотке крови[10][11].
Побочные эффекты
Ралтегравир в целом хорошо переносился при использовании в сочетании с оптимизированными схемами фоновой терапии у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, прошедших лечение, в испытаниях продолжительностью до 48 недель[12].
Механизм действия
В качестве ингибитора интегразы ралтегравир нацелен на интегразу, фермент, общий для ретровирусов, который интегрирует вирусный генетический материал в хромосомы человека, что является важным этапом в модели ВИЧ-инфекции. Препарат метаболизируется путем глюкуронизации
[13].
Исследования
Ралтегравир значительно изменяет динамику и распад вируса ВИЧ, и дальнейшие исследования в этой области продолжаются. В клинических испытаниях пациенты, принимавшие ралтегравир, достигли вирусной нагрузки менее 50 копий/мл раньше, чем пациенты, принимавшие аналогичные эффективные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы или ингибиторы протеазы. Это статистически значимое различие в снижении вирусной нагрузки заставило некоторых исследователей ВИЧ начать подвергать сомнению давние представления о динамике и распаде вируса ВИЧ[14]. В настоящее время продолжаются исследования способности ралтегравира воздействовать на латентные резервуары вируса и, возможно, способствовать искоренению ВИЧ[15].
Результаты исследования были опубликованы в «The New England Journal of Medicine» 24 июля 2008 года. Авторы пришли к выводу, что «ралтегравир плюс оптимизированная фоновая терапия обеспечивали лучшее подавление вируса, чем оптимизированная фоновая терапия, в течение как минимум 48 недель»[16].
Исследования белков терминазы цитомегаловируса человека (HCMV) показали, что ралтегравир может блокировать репликацию вирусов герпеса в вирусах[17].
В январе 2013 года было начато исследование фазы II для оценки терапевтического эффекта ралтегравира при лечении рассеянного склероза (РС)[18]. Препарат активен против эндогенных ретровирусов человека (HERV) и, возможно, вируса Эпштейна-Барра, которые были предложены в патогенезе ремиттирующего РС.
↑ 1234"Raltegravir Potassium" (неопр.). The American Society of Health-System Pharmacists (8 декабря 2017). Дата обращения: 14 мая 2021. Архивировано 14 мая 2021 года.
↑Summa V, Petrocchi A, Bonelli F, Crescenzi B, Donghi M, Ferrara M, et al. (2008-03-06). "Discovery of Raltegravir, a Potent, Selective Orally Bioavailable HIV-Integrase Inhibitor for the Treatment of HIV-AIDS Infection". Journal of Medicinal Chemistry. 51 (18): 5843—5855. doi:10.1021/jm800245z. PMID18763751.
↑Markowitz M, Nguyen BY, Gotuzzo E, et al. (2007). "Rapid and durable antiretroviral effect of the HIV-1 Integrase inhibitor raltegravir as part of combination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection: results of a 48-week controlled study". J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 46 (2): 125—33. doi:10.1097/QAI.0b013e318157131c. PMID17721395.
↑Stephenson J (2007). "Researchers buoyed by novel HIV drugs: will expand drug arsenal against resistant virus". JAMA. 297 (14): 1535—6. doi:10.1001/jama.297.14.1535. PMID17426263.
↑Steigbigel RT, Cooper DA, Kumar PN, et al. (July 2008). "Raltegravir with optimized background therapy for resistant HIV-1 infection". N. Engl. J. Med. 359 (4): 339—54. doi:10.1056/NEJMoa0708975. PMID18650512.