Нирматрелвир

Нирматрелвир
Химическое соединение
ИЮПАК	(1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-cyano-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide
Брутто-формула	C23H32F3N5O4
CAS	2628280-40-8
PubChem	155903259
DrugBank	DB16691
Состав
Классификация
АТХ	J05AE
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы	примерно 69%
Метаболизм	Метаболизируется преимуществанно CYP3A4. Необратимый ингибитор CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2. Ритонавир подавляет метаболизм нирматрелвира
Период полувывед.	среднеарифметическое значение терминального периода - 6.1 ч (при приеме с ритонавиром)
Экскреция	При приеме с ритонавиром в дозе 300 мг - с мочой (49,6 %), с калом (35,3 %)
Лекарственные формы
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Способы введения
Перорально
Другие названия
Нирматрелвир-ПСК, АРПАКСЕЛ
Медиафайлы на Викискладе

Трехмерная структура молекулы протеазы 3CLpro с ингибитором PF-07321332 (PDB 7SI9 Архивная копия от 7 ноября 2021 на Wayback Machine и 7VH8 Архивная копия от 7 ноября 2021 на Wayback Machine). Белковый скелет протеазы с ингибитором показаны в виде стержней. Каталитические аминокислоты (Гистидин 41 и Цистеин 145) — в виде желтых стержней.

Нирматрелвир, также PF-07321332  — противовирусный препарат, разработанный компанией Pfizer, перорально активный ингибитор протеазы 3CL^pro. Это ковалентный ингибитор фермента, связывающийся непосредственно с каталитически активным остатком цистеина (Cys145). Лекарство «Паксловид» (Paxlovid^[1][2], Bexovid^[3]), состоящее из комбинации PF-07321332 с ритонавиром, проходит фазу II/III клинических испытаний в качестве средства от COVID-19^{[4][5][6][7][8]}. В этой комбинации ритонавир служит для замедления метаболизма PF-07321332 цитохромами для поддержания более высоких концентраций основного препарата в кровотоке^[9].

В ноябре 2021 года Pfizer объявила о положительных результатах исследования фазы II/III, в том числе о сокращении госпитализаций или смертельных исходов на 89 %^[10] при назначении «Паксловида» в течение трех дней после появления симптомов ковида и на 85 %, если лечение начинать в течение пяти дней^{[1][2][11][12]}.

Разработка

Протеазы коронавируса разрезают вирусный полипротеин по множеству сайтов, обычно после глутаминового остатка. Предыдущая работа на человеческих риновирусах со сходной особенностью показала, что глутамин с гибким боковым радикалом может быть заменён ригидным пирролидином^[13]. Данная линия препаратов получила дальнейшее развитие для применения при других заболеваниях, включая SARS^[14].

Эффективность выбора 3С-подобной протеазы^[англ.] в качестве цели впервые была продемонстрирована в реальных условиях, когда GC376^[англ.] (пролекарство GC373) применили для лечения ранее 100 % летального заболевания — инфекционного перитонита кошек, вызванного коронавирусом FIPV^[15]. Препарат Pfizer является аналогом GC373, в котором альдегидный ковалентный акцептор цистеина был заменен нитрилом^[16].

PF-07321332 был разработан путем модификации более раннего клинического кандидата PF-07304814^{[англ.][17][18]}. PF-07304814 также является ковалентным ингибитором, но имеет в качестве активной группы гидроксиметилкетон и используется в виде пролекарства-фосфата. PF-07304814 необходимо вводить внутривенно, что ограничивает его применение условиями больничного учреждения. PF-07321332 — препарат, подходящий для перорального применения — получили путем поэтапной модификации трипептидного^[англ.] миметика^{[англ.][19]}. Ключевые изменения включают уменьшение числа доноров водородных связей и числа вращающихся связей за счет введения жесткой бициклической неканонической аминокислоты, которая имитирует остаток лейцина, обнаруженный в более ранних ингибиторах^[19]. Этот остаток ранее использовался в синтезе боцепревира^[20].

Регистрация и доступность

В середине ноября 2021 года компания Pfizer подписала соглашение с Патентным фондом лекарственных средств, поддерживаемым ООН, разрешающее производство и продажу препарата Паксловид в 95 развивающихся странах, преимущественно азиатских и африканских. Согласно заявлению Pfizer, соглашение позволит местным фармацевтическим предприятиям производить препарат «с целью облегчения доступа к нему населения всего мира». Однако сделка не распространяется на несколько стран с крупными вспышками COVID-19, включая Бразилию, Китай, Россию, Аргентину и Таиланд^[21].

16 ноября компания Pfizer подала заявку в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США на экстренное разрешение использования Паксловида (EUA)^[22]. 16 ноября 2021 года газета Washington Post сообщила, что правительство США подпишет контракт на закупку 10 миллионов доз паксловида^[23].

Разрешен к использованию в США 22 декабря 2021 года^[24].

В России нирматрелвир производит под товарной маркой миробивир компания Фармасинтез^[25], получившая в феврале 2022 года разрешение на проведение клинического исследования, которое продлится до конца 2023 года^[26][27], а также под товарной маркой скайвира компания Промомед.

Получение

Полная информация о синтезе PF-07321332 была впервые опубликована учеными из Pfizer^[19].

На предпоследнем этапе синтетическую гомохиральную аминокислоту связывают с гомохиральным аминоамидом с использованием водорастворимого карбодиимида EDCI в качестве дегидратирующего агента. Полученный промежуточный продукт затем обрабатывают реактивом Берджесса, который дегидратирует амидную группу до нитрила продукта.

См. также

• Молнупиравир
• Сотровимаб
• Разработка препаратов против COVID-19

Примечания

1. Мы так давно его ждем: появилось еще одно высокоэффективное лекарство от "ковида"  (рус.). Девятый канал (5 ноября 2021). Дата обращения: 5 ноября 2021. Архивировано 5 ноября 2021 года.
2. Alex Philippidis. Pfizer - PAXLOVID™ (PF-07321332) (амер. англ.). GEN - Genetic Engineering and Biotechnology News (18 мая 2020). Дата обращения: 5 ноября 2021. Архивировано 5 ноября 2021 года.
3. Importation of antiviral pill Bexovid to start next month (англ.). cnn. Дата обращения: 20 января 2022. Архивировано 20 января 2022 года.
4. Koen Vandyck, Jerome Deval. Considerations for the discovery and development of 3-chymotrypsin-like cysteine protease inhibitors targeting SARS-CoV-2 infection // Current Opinion in Virology. — 2021-8. — Т. 49. — С. 36–40. — ISSN 1879-6257. — doi:10.1016/j.coviro.2021.04.006.
5. Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. Antiviral treatment of COVID-19: An update // Turkish Journal of Medical Sciences. — 2021.
6. Bilal Ahmad, Maria Batool, Qurat ul Ain, Moon Suk Kim, Sangdun Choi. Exploring the Binding Mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 Protease Inhibitor through Molecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations // International Journal of Molecular Sciences. — 2021-08-24. — Т. 22, вып. 17. — С. 9124. — ISSN 1422-0067. — doi:10.3390/ijms22179124. Архивировано 6 октября 2021 года.
7. Pfizer begins dosing in Phase II/III trial of antiviral drug for Covid-19 (брит. англ.). www.clinicaltrialsarena.com. Дата обращения: 5 ноября 2021. Архивировано 5 ноября 2021 года.
8. Pfizer is testing a pill that, if successful, could become first-ever…  (неопр.) archive.ph (27 апреля 2021). Дата обращения: 5 ноября 2021. Архивировано 7 ноября 2021 года.
9. What is Australia’s potential new COVID treatment?  (неопр.) Дата обращения: 5 ноября 2021. Архивировано 5 ноября 2021 года.
10. Pfizer заявил о создании нового лекарства от COVID-19  (рус.). Российская газета. Дата обращения: 5 ноября 2021. Архивировано 5 ноября 2021 года.
11. Роман Дмитриев. Лечение коронавируса. «Паксловид»: новое лекарство от коронавируса. Пероральный препарат Pfizer на 89% снизил риск госпитализации или смерти от ковида.  (рус.) Mosmedpreparaty.ru. «Мосмедпрепараты» (5 ноября 2021). Дата обращения: 5 ноября 2021. Архивировано 5 ноября 2021 года.
12. Компания Pfizer готова начать производство эффективного лекарства от ковида  (рус.). newizv.ru. Дата обращения: 5 ноября 2021. Архивировано 5 ноября 2021 года.
13. Peter S. Dragovich, Thomas J. Prins, Ru Zhou, Stephen E. Webber, Joseph T. Marakovits. Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Irreversible Human Rhinovirus 3C Protease Inhibitors. 4. Incorporation of P1 Lactam Moieties as l-Glutamine Replacements // Journal of Medicinal Chemistry. — 1999-04-01. — Т. 42, вып. 7. — С. 1213–1224. — ISSN 0022-2623. — doi:10.1021/jm9805384.
14. Thanigaimalai Pillaiyar, Manoj Manickam, Vigneshwaran Namasivayam, Yoshio Hayashi, Sang-Hun Jung. An Overview of Severe Acute Respiratory Syndrome–Coronavirus (SARS-CoV) 3CL Protease Inhibitors: Peptidomimetics and Small Molecule Chemotherapy // Journal of Medicinal Chemistry. — 2016-07-28. — Т. 59, вып. 14. — С. 6595–6628. — ISSN 0022-2623. — doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01461.
15. Niels C Pedersen, Yunjeong Kim, Hongwei Liu, Anushka C Galasiti Kankanamalage, Chrissy Eckstrand. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis (англ.) // Journal of Feline Medicine and Surgery. — 2018-04-01. — Vol. 20, iss. 4. — P. 378–392. — ISSN 1098-612X. — doi:10.1177/1098612X17729626.
16. Pfizer unveils its oral SARS-CoV-2 inhibitor  (неопр.). Дата обращения: 6 ноября 2021. Архивировано 5 ноября 2021 года.
17. Pfizer. A PHASE 1B, 2-PART, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, SPONSOR-OPEN STUDY, TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY AND PHARMACOKINETICS OF SINGLE ASCENDING (24-HOUR, PART 1) AND MULTIPLE ASCENDING (120-HOUR, PART 2) INTRAVENOUS INFUSIONS OF PF-07304814 IN HOSPITALIZED PARTICIPANTS WITH COVID-19. — clinicaltrials.gov, 2021-06-23. — № NCT04535167. Архивировано 5 ноября 2021 года.
18. Britton Boras, Rhys M. Jones, Brandon J. Anson, Dan Arenson, Lisa Aschenbrenner. Discovery of a Novel Inhibitor of Coronavirus 3CL Protease for the Potential Treatment of COVID-19 (англ.). — 2021-02-12. — P. 2020.09.12.293498. — doi:10.1101/2020.09.12.293498. Архивировано 5 ноября 2021 года.
19. Dafydd R. Owen, Charlotte M. N. Allerton, Annaliesa S. Anderson, Lisa Aschenbrenner, Melissa Avery. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 // Science. — Т. 0, вып. 0. — С. eabl4784. — doi:10.1126/science.abl4784. Архивировано 5 ноября 2021 года.
20. Tao Li, Jack Liang, Alexandre Ambrogelly, Tim Brennan, Guy Gloor. Efficient, Chemoenzymatic Process for Manufacture of the Boceprevir Bicyclic [3.1.0Proline Intermediate Based on Amine Oxidase-Catalyzed Desymmetrization] // Journal of the American Chemical Society. — 2012-04-11. — Т. 134, вып. 14. — С. 6467–6472. — ISSN 0002-7863. — doi:10.1021/ja3010495.
21. "Covid-19: Pfizer to allow developing nations to make its treatment pill". BBC News. 2021-11-16. Архивировано 16 ноября 2021. Дата обращения: 17 ноября 2021.
22. Spencer Kimball. Pfizer submits FDA application for emergency approval of Covid treatment pill (англ.). CNBC (16 ноября 2021). Дата обращения: 17 ноября 2021. Архивировано 16 ноября 2021 года.
23. "Biden administration to buy Pfizer antiviral pills for 10 million people, hoping to transform pandemic". Washington Post. Архивировано 17 ноября 2021. Дата обращения: 17 ноября 2021.
24. В США одобрили таблетки для лечения COVID-19  (рус.). Новая газета (1640206740000). Дата обращения: 25 декабря 2021. Архивировано 25 декабря 2021 года.
25. GxP News. «Фармасинтез» нацелился на самый эффективный препарат от COVID-19 | Главное (рус.). GxP News (22 февраля 2022). Дата обращения: 22 февраля 2022. Архивировано 22 февраля 2022 года.
26. Разрешение на проведение КИ  (неопр.). grls.rosminzdrav.ru. Дата обращения: 22 февраля 2022. Архивировано 22 февраля 2022 года.
27. Вероника Догузова. Минздрав одобрил исследование российского аналога Paxlovid для лечения COVID-19  (неопр.). Фармацевтический вестник. Дата обращения: 22 февраля 2022. Архивировано 14 мая 2022 года.