Ukończył studia prawnicze na Uniwersytecie Rzymskim – Sapienza. Był wydawcą czasopisma „Il Settimanale”, prezenterem programu informacyjnego w stacji Radio 1, a także kierował rzymskim biurem wydawniczym gazety „il Giornale”.
W czerwcu 2008 został wiceprzewodniczącym Komisji Europejskiej oraz komisarzem do spraw transportu, zastępując na tym stanowisku Franca Frattiniego, który objął urząd ministra spraw zagranicznych w czwartym rządzie Silvia Berlusconiego. W listopadzie 2009 ogłoszono, iż w nowej komisji José Barroso zostanie powołany na komisarza ds. przemysłu i przedsiębiorczości[1]. Urzędowanie rozpoczął w lutym 2010 po głosowaniu w Parlamencie Europejskim, pozostał również wiceprzewodniczącym KE.
W 2014 z listy reaktywowanej Forza Italia ponownie uzyskał mandat posła do Parlamentu Europejskiego. W związku z tym w lipcu 2014 odszedł ze stanowiska w KE[2]. 1 lipca 2014 został wybrany na wiceprzewodniczącego Parlamentu Europejskiego[3], a 17 stycznia 2017 został wybrany na nowego przewodniczącego Europarlamentu VIII kadencji, zastępując na tym stanowisku Martina Schulza. Jego kontrkandydatem w ostatniej turze głosowania był Gianni Pittella[4]. Piastował to stanowisko do końca kadencji, tj. do 1 lipca 2019[5]. W wyborach w tym samym roku z powodzeniem ubiegał się o reelekcję do PE IX kadencji[6].
Powołany na funkcję koordynatora krajowego Forza Italia[7]. W 2022 został wybrany w skład Izby Deputowanych[8]. W październiku tego samego roku objął stanowiska wicepremiera i ministra spraw zagranicznych w rządzie Giorgii Meloni[9]. W czerwcu 2023, kilka tygodni po śmierci Silvia Berlusconiego, został nowym liderem FI[10].