Od 2001 była etatową działaczką partyjną Demokratów Lewicy i następnie współtworzonej przez to ugrupowanie Partii Demokratycznej. Od 2003 w departamencie spraw zagranicznych swojego ugrupowania odpowiadała za kwestie związane z Irakiem, Afganistanem i Bliskim Wschodem[4]. W 2007 dołączyła do kierowniczych gremiów Partii Demokratycznej[3].
Do Izby Deputowanych po raz pierwszy została wybrana w wyniku wyborów w 2008. W parlamencie zajmowała się polityką unijną i zagraniczną[3]. W 2009 została sekretarzem PD odpowiedzialnym za równouprawnienie[4]. W 2013 uzyskała poselską reelekcję na XVII kadencję[1].
21 lutego 2014 kandydat na premiera Matteo Renzi ogłosił jej nominację na urząd ministra spraw zagranicznych[5]. 30 sierpnia tego samego roku uzyskała nominację na wysokiego przedstawiciela Unii do spraw zagranicznych i polityki bezpieczeństwa[3]. Rozpoczęła urzędowanie 1 listopada 2014, odchodząc dzień wcześniej z włoskiego rządu. W KE zasiadała w końca kadencji w 2019.