Cusack Evanstonban született, Illinois államban, ír-amerikaikatolikus családban.[9][10] Apja, Dick Cusack (1925–2003) és testvérei, Ann, Bill, Joan és Susie szintén a színészetet választották, apja egyben dokumentumfilmes is volt,[11] saját produkciós céggel.[12] Édesanyja, Nancy matematikát tanított és korábban politikai aktivistaként is tevékenykedett.
Az 1990-es évek második felében, 1997-ben játszotta el az Otthon, véres otthon főszerepét, s egyben a film forgatókönyvét is maga írta. A fekete komédia népes rajongótábort szerzett magának. Szintén 1997-ben került a mozikba a Con Air – A fegyencjárat című akciófilm, amely mind a mai napig a legnagyobb bevételt hozó film, amiben Cusack szerepelt. Ezt követően alakított megszállott bábjátékost A John Malkovich menet (1999), szerelemben csalódott lemezboltost a Nick Hornby regénye alapján általa írt Pop, csajok satöbbi (2000) és a fiatal Hitlert szárnyai alá vevő zsidó műkincskereskedőt a Magyarországon forgatott Max (2002) című filmben. A Stephen King novellájából készült 1408 című 2007-es horror-thrillerben mint kísérteties történések középpontjába csöppenő író látható. Az iraki háborús témájú Grace nélkül az élet című filmdrámában megözvegyült apaként tűnik fel, a Jó üzlet a háború címet viselő, kissé groteszk filmben nővére, Joan Cusack oldalán Brand Hauser bérgyilkos szerepét alakítja.
Cusack közeli barátja Jeremy Piven színész, akivel több filmben is együtt szerepelt.
Magánélete
Cusack rendkívül ügyel magánélete a nyilvánosság elől való elzárására. Egy ízben úgy nyilatkozott, a sztárság „a legrosszabb dolog, ami egy színésszel történhet.”[14]
2005 májusa óta közreműködő bloggere a The Huffington Postnak, de első bejegyzése csak az év későbbi szakaszában történt meg. Kiterjedten írt az iraki háborúval szemben foglalt álláspontjáról és a Bush-kabinet iránti megvetéséről, világszemléletüket „depresszív, korrupt, törvénytelen és tragikusan abszurd”-nak nevezte.[15]
Cusack elkötelezett rajongója a The Clashnek, több filmjében is az együttes nevét ábrázoló pólóban tűnt fel.