Para 2011 a competição voltou a ter o número de 38 participantes, estendido na edição anterior devido à inclusão de clubes mexicanos desistentes em 2009.
Algumas mudanças nos critérios de qualificação também ocorreram, sendo a principal delas a inclusão de uma vaga para o campeão da Copa Sul-Americana de 2010.[4] Contudo, o país do campeão não ganha uma vaga extra, sendo substituída por uma das vagas previamente destinadas a cada confederação.[5] Alguns países como Bolívia, Chile, Peru, Uruguai e México modificaram os seus métodos de qualificação para a Copa Libertadores.
O sorteio da fase de grupos e os cruzamentos entre as equipes que iniciaram desde a primeira fase se realizou em 25 de novembro de 2010 na sede da CONMEBOL em Assunção, no Paraguai.[6] Diferente dos anos anteriores, onde somente equipes do Brasil e Argentina eram cabeças-de-chave, nessa edição clubes da Colômbia, Equador, Peru e Venezuela também garantiram o direito de liderar os grupos.[7]
O resultado do sorteio determinou os seguintes confrontos:[6]
Esta fase foi disputada entre 25 de janeiro e 3 de fevereiro. Doze equipes iniciaram dessa fase onde seis se classificaram a fase seguinte. Em caso de igualdade em pontos, o primeiro critério de desempate seria o gol marcado fora de casa. Equipe 1 realizou a partida de ida em casa.
As partidas da fase de grupos foram disputadas entre 9 de fevereiro e 20 de abril. As duas melhores equipes de cada grupo avançaram para a fase final, totalizando 16 classificados.
Para a determinação das chaves da fase de oitavas de final em diante, as equipes foram divididas entre os primeiros colocados e os segundos colocados na fase de grupos, definindo os cruzamentos da seguinte forma: 1º vs. 16º, 2º vs. 15º, 3º vs. 14º, 4º vs. 13º, 5º vs. 12º, 6º vs. 11º, 7º vs. 10º e 8º vs. 9º, sendo de 1º a 8º os primeiros de cada grupo e de 9º a 16º os segundos.
Esta classificação também servirá para determinar em todas as fases seguintes qual time terá a vantagem de jogar a partida de volta em casa, sendo sempre o time de melhor colocação a ter este direito.
Caso duas equipes de um mesmo país se classifiquem para a fase semifinal, elas obrigatoriamente terão que se enfrentar, mesmo que o emparceiramento não aponte para isso. Se na decisão, uma das equipes for do México, a primeira partida da final será obrigatoriamente em território mexicano.
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