Em 25 de novembro de 2021, a CONMEBOL anunciou a abolição da regra do gol fora de casa em todas as suas competições de clubes, incluindo a Copa Libertadores, que vinha sendo usada desde 2005.[3]
Para a fase de grupos, um novo sorteio aconteceu em 25 de março de 2022 no Centro de Convenções da CONMEBOL, onde 32 equipes foram divididas em quatro potes de acordo com a respectiva colocação no ranking de clubes da CONMEBOL de 16 de dezembro de 2021 e dos classificados das fases preliminares.[8]
A primeira fase foi disputada por seis equipes provenientes de Bolívia, Equador, Paraguai, Peru, Uruguai e Venezuela, em partidas eliminatórias de ida e volta. Em caso de empate no placar agregado, a vaga seria definida na disputa por pênaltis. Os confrontos desta fase foram definidos através de sorteio.[9]
A segunda fase foi disputada por 16 equipes, sendo 13 delas provenientes de Argentina, Bolívia, Brasil, Chile, Colômbia, Equador, Paraguai, Peru, Uruguai e Venezuela, mais os três vencedores da fase anterior, em partidas eliminatórias de ida e volta. Em caso de empate no placar agregado, vaga seria definida na disputa por pênaltis. Os confrontos desta fase foram definidos através de sorteio.[9]
A terceira fase foi disputada pelas oito equipes vencedoras da fase anterior, em partidas eliminatórias de ida e volta. Em caso de empate no placar agregado a vaga seria definida na disputa por pênaltis. Os vencedores de cada confronto se classificaram à fase de grupos e os perdedores foram transferidos para a fase de grupos da Copa Sul-Americana de 2022.
Os vencedores e os segundos classificados de cada grupo avançaram para as oitavas de final, enquanto os terceiros colocados foram transferidos para as oitavas de final da Copa Sul-Americana de 2022.
Após a conclusão da fase de grupos, um sorteio em 27 de maio definiu o chaveamento das equipes classificadas a partir das oitavas de final até a final.[10]
As equipes que finalizaram em primeiro lugar na fase de grupos (pote 1 no sorteio) enfrentaram as equipes que finalizaram em segundo lugar (pote 2), não havendo restrições nos confrontos, portanto podendo ser sorteadas equipes de um mesmo país ou que integraram o mesmo grupo na fase anterior. A pontuação obtida na fase de grupos serve para a definição dos mandos de campo até a semifinal, com as equipes melhores posicionadas sempre realizando o jogo de volta como equipe mandante (numerados de 1 a 16).[10]
Oficialmente a CONMEBOL não reconhece uma classificação geral de participantes na Copa Libertadores. A tabela a seguir classifica as equipes de acordo com a fase alcançada e considerando os critérios de desempate.