W czasie agresji III Rzeszy na ZSRR jednostki Frontu Zachodniego w składzie: 2 KS, 21 KS, 44 KS, 47 KS, 4 KPD, 17 KZmech i 20 KZmech[2], rozwinięte były na linii: Augustów, Ostrołęka, Brześć, Włodawa. Atakowane były przez niemiecką Grupę Armii „Środek” i część Grupy Armii „Północ”. W pierwszych dniach wojny większość wojsk Frontu została okrążona pod Białymstokiem i Mińskiem (bitwa białostocko-mińska). Całkowicie rozbite zostało 24 dywizje. Na wschód wycofało się tylko 20 dywizji, które poniosły straty od 30% do 90% stanów wyjściowych. Wojska frontu do 10 lipca 1941 zostały odrzucone 600 km od granicy[3]. Według danych niemieckiej Grupy Armii Środek do niewoli trafiło 338,5 tys. żołnierzy oraz zostało zniszczone lub zdobyte 3188 czołgów i 1 830 dział. Szacunkowe dane rosyjskie mówią o 80–100 tys. zabitych i rannych oraz 400–450 tys. „rozproszonych”[4]. Front Zachodni stracił również 738 samolotów, z czego ponad połowa została zniszczona na lotniskach[5].
Klęska Frontu Zachodniego spowodowała, że dowódca lotnictwa gen. mjr Iwan Kopiec 23 czerwca popełnił samobójstwo a 30 czerwca 1941 roku pozbawiono dowództwa wielu oficerów Frontu Zachodniego i surowo ukarano, wśród których byli: dowódca gen. Dmitrij Pawłow (rozstrzelany 22.07.1941), szef sztabu gen. mjr Władimir Klimowskich (rozstrzelany), szef artylerii gen. por. Nikołaj Klicz (rozstrzelany), szef łączności gen. mjr Andriej Grigoriew (rozstrzelany), dowódca 4 Armii gen. Aleksander Korobkow (rozstrzelany), dowódca 14 Korpusu Zmechanizowanego gen. mjr Stiepan Oborin (rozstrzelany), zastępca dowódcy lotnictwa gen. mjr Andriej Tajurskin (rozstrzelany 23.02.1942), członek Rady Wojennej gen. por. Aleksander Fominych (zdegradowany do stopnia pułkownika, stopień generała porucznika odzyskał dopiero w 1958 roku).
Represji uniknęli dwaj najbardziej nieudolni generałowie z dowództwa Frontu: gen. por. Iwan Bołdin i gen. mjr Konstantin Gołubiew, którzy wydostali się z okrążenia, kiedy fala represji już opadła[3].
30 czerwca 1941 wojska Frontu broniły się na linii Połock – Borisow – Bobrujsk – Mozyr. Linię frontu utrzymywały resztki jednostek, które wydostały się z kotła białostockiego oraz mińskiego wsparte słuchaczami Bobrujskiej Szkoły Traktorowo-Samochodowej, Wileńskiej Szkoły Piechoty, Lepelskiej Szkoły Moździerzowej i Borysowskiej Szkoły Pancernej oraz Flotylla Pińska. Do walki została skierowana również ostatnia rezerwa Frontu, 4 Korpus Powietrznodesantowy. W skład Frontu zostały również włączone koncentrujące się na wschodniej Białorusi (rejon Witebska, Mohylewa i Smoleńska) Armie II rzutu strategicznego: 19 Armia, 20 Armia, 21 Armia i 22 Armia[6].
Na początku lipca w składzie Frontu były: 13 Armia, 16 Armia, 19 Armia, 20 Armia, 21 Armia i 22 Armia. 24 lipca ze składu Frontu wydzielono nowy Front Centralny. Front ponownie rozbity (okrążone 16, 19 i 20 Armia) w bitwie pod Smoleńskiem, zmuszony został do odwrotu na wschód od Smoleńska.
Na początku października 1941 w trakcie niemieckiej operacji „Tajfun” połowa wojsk Frontu uległa likwidacji w rejonie Wiaźmy (16 Armia, 19 Armia i 20 Armia), a druga połowa (22 Armia, 29 Armia i 30 Armia) została odrzucona na północny wschód i od 19 października 1941 została przejęta przez nowo powstały Front Kaliniński. W okresie 30 września – 13 listopada wraz z Frontem Odwodowym, Północno-Zachodnim i Briańskim toczył walki obronne na dalekich przedpolach Moskwy. Od końca października do grudnia 1941 w skład Frontu weszły całkowicie nowe armie z rezerwy Naczelnego Dowództwa. 10 października w skład Frontu włączono Front Odwodowy, a prawe skrzydło Frontu przeszło do Frontu Kalinińskiego.
W latach 1942–1943 Front Zachodni uczestniczył w szeregu źle przygotowanych i dowodzonych operacji w rejonie Rżewa, które w zamiarze Stawki miały doprowadzić do rozbicia Grupy Armii „Środek”, operacje te to: operacja rżewsko-wiaziemska (1942), operacja w kierunku Briańska (lipiec 1942), operacja w kierunku Syczewkia (lipiec–sierpień 1942), operacja Mars (25 listopad – 23 grudnia 1942). W trakcie operacji Front Zachodni stracił wielką liczbę żołnierzy nie uzyskując powodzenia o operacja rżewsko-wiaziemska w marcu 1943 wykonana wraz z Frontem Kalinińskim przeciw niemieckiej 9 Armii.
Między sierpniem a październikiem 1943 wykonał z powodzeniem kilka uderzeń w ramach operacji smoleńskiej mającej za cel odzyskania Smoleńska, który odbił z rąk niemieckich w końcu września. Próby opanowania Witebska i Orszy nie powiodły się, a Front przeszedł do defensywy. Po koniec października 1943 prowadził walki obronne na linii: Newel, Witebsk, Gorki. Trwał w niej do 24 kwietnia 1944, kiedy został zreorganizowany i przemianowany na 3 Front Białoruski. W tym czasie składał się z: 5, 31, 33, 39 i 49 Armii oraz 1 Armii Lotniczej.
Razem: 44 dywizje (w tym 12 pancerne i 6 zmotoryzowane, 2 kawalerii) oraz 3 brygady powietrznodesantowe[14].
Łącznie: 625 tys. żołnierzy i 2 300 marynarzy Flotylli Pińskiej.