W latach 50. XX wieku Paul Janssen (założyciel przedsiębiorstwa Janssen Pharmaceutica(inne języki)) wraz ze swoim zespołem postanowił opracować lek mający podobne właściwości przeciwbólowe jak morfina czy meperydyna, który będzie miał mniej skutków ubocznych i wyższy potencjał terapeutyczny. Obrano sobie za cel wytworzenie substancji, która będzie lepiej rozpuszczalna w rozpuszczalnikach niepolarnych oraz szybciej przenikająca barierę krew-mózg. W 1957 roku uzyskano fenoperydynę, która była około 25 razy silniejsza niż morfina. Kontynuując badania, w 1960 roku otrzymano syntetyczny opioid – fentanyl. Był to lek około 100–200 razy silniejszy niż sama morfina, co stwierdzono w doświadczeniach przeprowadzanych na zwierzętach. Był to wówczas najsilniejszy i najlepiej rozpuszczalny w tłuszczach opioid (później odkryto inne, silniejsze opioidy, takie jak np. sufentanyl i karfentanyl)[9][10][11]. Fentanyl został zatwierdzony do użycia przez FDA w 1968 roku.
W pierwszej z metod grupa aminowa 4-piperydonu chroniona była za pomocą grupy benzylowej, co umożliwiało przekształcenie grupy ketonowej substratu w docelową N-acylowaną grupę fenyloaminową. Grupa benzylowa była następnie usuwana przez hydrogenolizę(inne języki), a ostatnim etapem było powtórne alkilowanie grupy aminowej i przyłączenie w ten sposób na endocyklicznym atomie azotu grupy 2-fenyloetylowej[13].
W prostszym podjejściu docelową grupę 2-fenyloetylową wprowadzono w pierwszym etapie, bez korzystania z przejściowej grupy benzylowej. Syntezę rozpoczyna się od redukcyjnego alkilowania 4-piperydonu za pomocą fenyloacetaldehydu(inne języki) w obecności triacetoksyborowodorku sodu (STAB, z ang.sodium triacetoxyborohydride), w wyniku czego powstaje 1-benzylopiperydyno-4-on, który jest kondensowany z aniliną, a powstała zasada Sciffa jest redukowana, ponownie za pomocą STAB, do 1-fenyloetylo-4-anilinopiperydyny. Kolejnym etapem jest acylowanie do końcowego produktu[13][12]:
Cały proces można przeprowadzić w temperaturze pokojowej, w jednym naczyniu, bez izolowania związków pośrednich, a jego wydajność wynosi 40%[12].
Działanie
Fentanyl jest bardzo silnym lekiem przeciwbólowym i anestezjologicznym z grupy agonistówreceptorów opioidowych (silny agonista receptora μ i słaby δ i κ). Działa natychmiast po podaniu dożylnym (szczyt po około dwóch minutach), ale dosyć krótko (20–30 minut), natomiast przy podaniu doustnym działanie rozpoczyna się po około 30–60 minutach i utrzymuje się do 6 godzin. W małych dawkach wywołuje efekty podobne do innych opioidów: znieczulenie, zanik lęku, euforia. Duże dawki stosowane w anestezjologii (najczęściej podawane pacjentom przed zabiegami operacyjnymi) wywołują silne objawy ze strony układu nerwowego.
Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami układu oddechowego, ze względu na możliwość wystąpienia depresji oddechowej. Dolegliwości układu pokarmowego mogą być równie niebezpieczne, ponieważ substancja ta może mieć wpływ na zwiększanie napięcia mięśni gładkich przewodu pokarmowego. Zaburzenia wątroby lub nerek mogą wydłużać czas działania fentanylu. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami niedoczynnością tarczycy, astmą, otyłością oraz miasteniami. Nie zaleca się stosowania leku u osób nieletnich ze względu na ryzyko depresji oddechowej prowadzącej do śmierci oraz u pacjentów w podeszłym wieku, u których przejawia się zwiększona wrażliwość na substancję oraz potwierdzony przedłużony okres półtrwania. Nie należy stosować fentanylu jednocześnie z lekami grupy SSRI, SNRI czy inhibitorami MAO, bowiem zwiększa to ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego. Nie powinno się jednocześnie przyjmować fentanylu z innymi lekami działającymi depresyjnie na OUN, czyli m.in. benzodiazepiny, alkohol, inne opioidy, leki nasenne, itd.
Wpływ fentanylu na ciążę i laktację
Dane dotyczące wpływu fentanylu na ciążę, poród oraz płodność są niewystarczające do postawienia pewnych tez, jednak na podstawie badań przeprowadzanych na innych opioidach, można stwierdzić, że w przypadku ciąży, podczas której matka przyjmowała fentanyl, dziecko może po urodzeniu cierpieć na zespół abstynencyjny (substancja ta przenika przez łożysko)[15]. Nie przewiduje się, żeby krótkotrwałe przyjmowanie fentanylu w ciąży, np. podczas operacji, miało znaczący wpływ na zdolności mentalne dziecka. Jednakże według przeprowadzonych badań, długotrwałe stosowanie tejże substancji lub przyjmowanie zbyt wysokich dawek, może wywołać lub zwiększyć ryzyko wystąpienia komplikacji podczas porodu (tj. cesarskie cięcie, poród przedwczesny, urodzenie martwego dziecka), przebiegu ciąży lub po urodzeniu dziecka (zbyt niski wzrost). Niektóre badania sugerują, iż opioidy mogą wpływać na wystąpienie wad wrodzonych (np. wady serca, rozszczep wargi, podniebienia). Ogólnie wiadomo, że fentanyl przenika do mleka matki. Przyjęto, iż stosowanie fentanylu przed, w czasie ciąży oraz w trakcie laktacji, jest kwestią rozpatrywaną indywidualnie przez lekarza prowadzącego.
Stosowane dawki
Fentanyl może być przyjmowany dożylnie, domięśniowo, przezskórnie (w postaci plastrów naklejanych na skórę), donosowo (w postaci lotnego aerozolu do nosa), dooponowo, doustnie (tabletki rozpuszczalne w ustach lub podjęzykowe).
Właściwości fentanylu w zależności od drogi przyjęcia[3][15]
analgezja przedoperacyjna: 50–100 μg dożylnie lub domięśniowo w pojedynczej dawce 30–60 minut przed zabiegiem
dodatek do znieczulenia: 2–50 μg dożylnie w pojedynczej dawce (2–20 μg dla dawek niższych, 20–50 μg dla dawek wyższych)
dodatek do znieczulenia miejscowego: 50–100 μg dożylnie/domięśniowo w pojedynczej dawce
ogólne znieczulenie: 20–50 μg/kg dożylnie w pojedynczej dawce *u pacjentów wysokiego ryzyka w skomplikowanych zabiegach chirurgicznym należy stosować lek w połączeniu z tlenem i środkiem miorelaksacyjnym (zwiotczającym mięśnie), pojedyncza dawka może wynieść wtedy do 150 μg/kg
łagodzenie bólu pooperacyjnego: 50–100 μg co 1–2 godzinę w razie potrzeby lub naprzemiennie 0,5–1,5 μg/kg w razie potrzeby
Inną formą podawania fentanylu są lizaki Actiq firmy Cephalon, w których znajduje się cytrynian fentanylu w dawkach od 200 µg do 1,6 mg. Lizaki są produkowane w sześciu dawkach i oznaczone kolorami:
Actiq 200 µg – szary
Actiq 400 µg – niebieski
Actiq 600 µg – pomarańczowy
Actiq 800 µg – purpurowy
Actiq 1,2 mg – zielony
Actiq 1,6 mg – burgund.
Dawki wydają się bardzo duże, lecz biodostępność leku przy wchłanianiu przez błonę śluzową ust i po połknięciu nie jest całkowita – wynosi około 33%. Generyczną wersję Actiq wprowadził pod koniec września 2006 roku Barr Pharmaceuticals Inc. Lizaki z fentanylem znalazły zastosowanie w ratowaniurannych na polu walki m.in. w Siłach Zbrojnych USA.
Dawka śmiertelna
2 mg fentanylu, czyli przyjęta przez DEA dawka śmiertelna
Fentanyl ma dożylną dawkę śmiertelną LD50 wynoszącą 2,91 mg/kg u szczurów, doustną dawkę LD50 wynoszącą 18 mg/kg u szczurów i 368 mg/kg u myszy. Wartość LD50 u ludzi nie jest znana. DEA podaje, że uznawaną za śmiertelną dawkę u ludzi stanowi 2 mg.
Przedawkowanie
Objawy przedawkowania obejmują m.in. depresję oddechową, senność, otępienie, śpiączkę, wiotkość mięśni szkieletowych, zimną i wilgotną skórę, znaczne zwężenie źrenic, obrzęk płuc, bradykardię, niedociśnienie, niedrożność dróg oddechowych, nietypowe chrapanie, sina skóra i usta.
Postępowanie w przypadku przedawkowania to najczęściej zatwierdzone przez FDA podanie nalokson lub naltreksonu. W przypadku znacznego napięcia mięśniowego należy podać dożylny bloker nerwowo-mięśniowy[15][16][21]. Bradykardię można kontrolować stosując atropinę[3].
Zastosowanie
Zastosowania fentanylu:
w postaci iniekcji dożylnych wodorocytrynianu fentanylu – w leczeniu bólu ostrego (np. zawał mięśnia sercowego, ból pooperacyjny)
w postaci plastrów przezskórnych, tabletek dopoliczkowych czy aerozoli do nosa - w leczeniu bólu przewlekłego (np. ból nowotworowy)[22][23][24]
w anestezjologii w czasie znieczulenia oraz w premedykacji.
Fentanyl może działać uzależniająco i dlatego obrót nim podlega takim samym przepisom jak innych narkotycznych leków przeciwbólowych. Przewlekłe stosowanie fentanylu powoduje wystąpienie tolerancji farmakologicznej.
Pozamedyczne zastosowania fentanylu
Właściwości bojowe
Fentanyl i jego pochodne (3-metylofentanyl) są stosowane co najmniej przez rosyjskie siły specjalne tzw. Specnaz. Według agencji informacyjnych władze rosyjskie potwierdziły użycie aerozolu z tym związkiem chemicznym w 2002 roku w akcji odbijania zakładników przetrzymywanych w teatrze na Dubrowce. Podczas operacji zginęło około 100 osób, a po jej zakończeniu zmarło następne kilkadziesiąt. Według władz Rosji przyczyną śmierci nie był sam gaz, lecz osłabienie zakładników.
Właściwości narkotyczne
Fentanyl (i jego pochodne) jest produkowany nielegalnie (między innymi w Meksyku[25]) i używany jako substytut heroiny. W Polsce jest pozyskiwany z plastrów przeciwbólowych, przy współudziale lekarzy[26][27][28][29][30][31].
Rana spowodowana iniekcyjnym przyjęciem mieszanki ksylazyny i fentanylu
Powoduje błogostan, znieczulenie, przyjemne otępienie, rozluźnienie mięśni, rozleniwienie, senność, delikatną euforię, poza tym posiada charakterystyczne dla innych opioidów działanie powodujące odsunięcie wszelkich problemów, uczucie że zło zniknęło. Sny w trakcie odurzenia fentanylem są niezwykle realistyczne, w niektórych przypadkach są to sny świadome. Właściwości narkotyku sprawiają, że narkoman ma chęć ponownego zażycia dla miłych efektów[32][33], a to uzależniająca substancja, która może powodować uzależnienie fizjologiczne.
W celach rekreacyjnych fentanyl przeważnie jest palony, wstrzykiwany[34] lub zażywany doustnie (wchłania się przez błony śluzowe jamy ustnej). Związek ma niską temperaturę parowania, około 40 °C. Rozprowadzany jest w formie proszku i roztworu, który podgrzewa się, nie dotykając go ogniem, i wdycha opary (ten sposób zażywania niesie za sobą najmniejsze ryzyko śmierci).
Fentanyl jest niezwykle niebezpiecznym narkotykiem ze względu na trudność precyzyjnego dawkowania. W większych dawkach powoduje senność nie do pokonania oraz wymioty. Przedawkowanie powoduje depresję oddechową, co może prowadzić do śmierci.
↑RuiR.TaoRuiR. i inni, Effect of fentanyl on 5-HT efflux involves both opioid and 5-HT1A receptors, „Br J Pharmacol”, 139 (8), 2003, s. 1498–1504, DOI: 10.1038/sj.bjp.0705378, PMID: 12922937, PMCID: PMC1573976(ang.).
↑ElinaE.SaarenmaaElinaE. i inni, Advantages of fentanyl over morphine in analgesia for ventilated newborn infants after birth: A randomized trial, „The Journal of Pediatrics”, 134 (2), 1999, s. 144–150, DOI: 10.1016/S0022-3476(99)70407-5, PMID: 9931520(ang.).
↑S.S.LacoumentaS.S. i inni, Fentanyl and the beta-endorphin, ACTH and glucoregulatory hormonal response to surgery, „Br J Anaesth”, 59 (6), 1987, s. 713–720, DOI: 10.1093/bja/59.6.713, PMID: 2955804(ang.).
↑Theodore H.T.H.StanleyTheodore H.T.H., The Fentanyl Story, „The Journal of Pain”, 15 (12), 2014, s. 1215–1226, DOI: 10.1016/j.jpain.2014.08.010 [dostęp 2024-07-08](ang.).
↑Theodore H.T.H.StanleyTheodore H.T.H., Talmage D.T.D.EganTalmage D.T.D., Hugo VanH.V.AkenHugo VanH.V., A Tribute to Dr. Paul A. J. Janssen: Entrepreneur Extraordinaire, Innovative Scientist, and Significant Contributor to Anesthesiology, „Anesthesia & Analgesia”, 106 (2), 2008, s. 451–462, DOI: 10.1213/ane.0b013e3181605add [dostęp 2024-07-08](ang.).
↑Theodore H.T.H.StanleyTheodore H.T.H., The History of Opioid Use in Anesthetic Delivery, Edmond IE.I.Eger II, Lawrence J.L.J.Saidman, Rod N.R.N.Westhorpe (red.), New York, NY: Springer, 2014, s. 641–659, DOI: 10.1007/978-1-4614-8441-7_48, ISBN 978-1-4614-8441-7(ang.).
↑ abcPradeep KumarP.K.GuptaPradeep KumarP.K., KumaranK.GanesanKumaranK., Ambuja Pande and Ramesh ChandraA.P.R.Ch.MalhotraAmbuja Pande and Ramesh ChandraA.P.R.Ch., A convenient one pot synthesis of fentanyl, „Journal of Chemical Research”, 2005 (7), 2005, s. 452–453, DOI: 10.3184/030823405774309078.
