אבן פינה לבית החולים הונח ביוני 1950. על פי התוכנית של זאב רכטר, בית החולים כלל 11 ביתנים: חמישה לחמש מחלקות: יולדות, כירורגית, 2 פנימית וילדים, ועוד שישה ביתנים להנהלה, מיון, מטבח ואחזקה. התוכנית גם כללה מבנה לבית ספר לאחיות ושיכונים לצוות העובדים[1]. בית החולים יועד לשרת את כל אזור דרום ישראל[2]. ביולי 1950 הוצא צו של בית משפט להפסקת העבודות, שנעשו ללא רישיון[3], אך עבודות הבנייה נמשכו[4]. בית החולים נפתח ביוני 1953[5] והופעלו בו בתחילה שתי מחלקות: כירורגית ופנימית. את המחלקה הפנימית ייסד וניהל הפרופ' פנחס אפרתי. ביולי 1953 הופעל גם מחלקת הילדים[6] ונערך טקס חנוכה רשמי[7]. בהמשך שנת 1953 נפתחה המחלקה הגינקולוגית ומנהלה הראשון היה הד"ר דוד הוגו כהן. זמן קצר לאחר פתיחת בית החולים התווספה אליו מחלקה אורתופדית, שמנהלה היה ד"ר יעקב הנדזל בזמן פתיחת בית החולים היו בו 88 מיטות אשפוז, בשנה שלאחר מכן גדל מספר מיטות האשפוז ל-247. בשנת 1965 סונף בית החולים לבית הספר לרפואה "הדסה" בירושלים והפך לבית חולים אוניברסיטאי[8].
בסוף שנות השישים של המאה העשרים הניח הכירורג הד"ר אורי וקסלר את היסודות לניתוחי כירורגית ילדים.
בשנת 1973, עשרים שנה לאחר הקמת בית החולים, היו בו 310 מיטות אשפוז. בשנת 1989 הקים הפרופ' ברנרדו וידנה את מחלקת כירורגית חזה ולב.
בנובמבר 2023 נפתח בניין אשפוז חדש המתפרס על שטח כולל של כ-23 אלף מ"ר, ובו 173 מיטות אשפוז, מתוכן 40 מיטות ממוגנות, לרבות חדרי אשפוז יחידניים, שלושה חדרי צינתור ממוגנים, CT לבבי. הוא מאכלס, בין היתר, שלוש מחלקות פנימיות, שלושה חדרי צנתור מתקדמים, טיפול נמרץ לב, יחידת שיקום לב ומרפאות עניים[10].
