Michel Sadelain, né en 1960 à Paris[1], est ingénieur généticien et thérapeute cellulaire au Memorial Sloan Kettering Cancer Center de New York, où il est titulaire de la chaire Steve et Barbara Friedman[2]. Il est le directeur fondateur du Centre d'ingénierie cellulaire et le chef du Laboratoire de transfert et d'expression de gènes. Il est membre du département de médecine du Memorial Hospital et du programme d'immunologie de l'Institut Sloan Kettering. Il est surtout connu pour ses contributions majeures à l'ingénierie des cellules T et à la thérapie des récepteurs antigéniques chimériques (CAR), une immunothérapie basée sur l'ingénierie génétique des propres cellules T d'un patient pour traiter le cancer.
Formation et carrière
Il obtient un doctorat en médecine à l'université de Paris, en 1984[3] puis un doctorat en immunologie à l'université d'Alberta à Edmonton, au Canada, en 1989. Il suit une formation postdoctorale au Whitehead Institute for Biomedical Research, au Massachusetts Institute of Technology (MIT) à Cambridge, au Massachusetts[3]. C'est au MIT que Sadelain commence ses recherches sur le génie génétique[4]. En 1994, il rejoint Memorial Sloan Kettering en tant que membre assistant de l'Institut Sloan Kettering, où il met en place des programmes sur l'ingénierie des cellules souches hématopoïétiques humaines et des cellules T.
En 2008, il fonde le Centre d'ingénierie cellulaire à Memorial Sloan Kettering[4]. Il est l'ancien président de la Société américaine de thérapie cellulaire et génique (2014-2015) et a siégé à son conseil d'administration de 2004 à 2007. Il a été membre du Recombinant DNA Advisory Committee (RAC) du NIH de 2013 à 2015[3].
Recherches
Sadelain et son équipe étudient le transfert de gènes dans les cellules souches hématopoïétiques et les cellules T, la régulation de l'expression des transgènes, la biologie des récepteurs antigéniques chimériques et les stratégies thérapeutiques visant à renforcer l'immunité contre le cancer. Il est un spécialiste reconnu dans la conceptualisation et la conception de récepteurs synthétiques pour l'antigène, qu'il a nommés récepteurs antigéniques chimériques (CAR)[5].
Les cellules T peuvent être modifiées pour exprimer un CAR afin d'acquérir la capacité de reconnaître et de détruire les cellules cancéreuses. Sadelain a qualifié les cellules T CAR de « médicaments vivants »[6].
Un CAR comprend généralement un fragment d'anticorps (scFv(en)) pour reconnaître le cancer et un domaine de signalisation modulaire pour activer la cellule T et promouvoir sa multiplication et sa persistance.
Les cellules T CAR sont fabriquées en extrayant les cellules T d'un patient cancéreux, en insérant une CAR dans la cellule à l'aide d'un vecteur tel qu'un vecteur gamma-rétroviral ou lentiviral, puis en réinfusant les cellules T génétiquement instruites. Les recherches actuelles de Sadelain font appel à l'édition du génome, dont il a montré qu'elle permettait d'obtenir de meilleures cellules T CAR lorsque la CAR est exprimée à partir du locus TRAC[7],[8],[9].
Le laboratoire de Sadelain a conçu des CAR de deuxième génération, dotés à la fois de propriétés d'activation et de costimulation, ce qui fait partie intégrante du succès des thérapies CAR[10]. En 2003, le laboratoire de Sadelain a identifié le CD19 comme une cible pour la thérapie CAR chez la souris. Après l'établissement de la fabrication clinique de cellules CAR T par le Dr Isabelle Rivière au Memorial Sloan Kettering Cancer Center, l'équipe de Sadelain a été la première à faire état de réponses moléculaires complètes induites par des cellules CAR T CD19 chez des adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë récidivante et réfractaire[11],[12],[13]. L'équipe du Memorial Sloan Kettering Cancer Center a reçu la désignation de percée de la FDA pour ce traitement en 2014.
En 2017, la FDA américaine a approuvé les premières thérapies CAR, ciblant CD19 avec des CAR de deuxième génération[14].
Les recherches de M. Sadelain sur les cellules CAR T « prêtes à l'emploi » dérivées de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) sont actuellement développées dans le cadre d'une collaboration avec Fate Therapeutics. Ses recherches avec le Dr Prasad S. Adusumilli ont abouti à une collaboration avec Atara Biotherapeutics, Inc. pour un produit candidat destiné à traiter le mésothéliome malin à l'aide de cellules CAR T ciblant la mésothéline, appelées icasM28z[15].
En 2013, Sadelain a cofondé Juno Therapeutics Inc.[16],[17].
Sadelain a également conçu des vecteurs lentiviraux codant le gène de la β-globine pour le traitement des hémoglobinopathies graves, dont la β-thalassémie et la drépanocytose[18].
L'équipe de MSK a été la première à traiter des patients atteints de β-thalassémie aux États-Unis[18]. L'histoire du domaine et les contributions de Sadelain sont relatées dans la conférence commémorative George Stamatoyannopoulos de 2021 lors de la réunion annuelle de l'American Society of Gene and Cell Therapy[19],[20].
Brevets
Sadelain détient de nombreux brevets dans le domaine de l'immunothérapie[21].
Brevet américain n° 7446190B2 portant sur des acides nucléiques codant pour des récepteurs de cellules T chimériques[22].
Brevet américain no 10,370,452 portant sur des compositions et des utilisations de cellules T effectives exprimant un récepteur d'antigène chimérique (CAR). 10,370,452 couvrant des compositions et des utilisations de cellules T effectives exprimant un récepteur d'antigène chimérique (CAR), où ces cellules T sont dérivées d'une cellule souche pluripotente, y compris une cellule souche pluripotente induite (iPSC)[23].
Le brevet fait l'objet d'une licence pour le produit candidat de cellules T sans récepteur de cellule T (TCR) CD19, connu sous le nom de FT819[24],[21],[25].
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avec John Maher, Renier J. Brentjens, Gertrude Gunset, Isabelle Rivière « uman T-lymphocyte cytotoxicity and proliferation directed by a single chimeric TCRζ /CD28 receptor », Nature Biotechnology, no 20, , p. 70–75 (présentation en ligne).
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↑(en) Alice Park, « Inside Cancer's Newest Miracle Cure », Time, (lire en ligne, consulté le )
↑John Maher, Renier J. Brentjens, Gertrude Gunset, Isabelle Rivière et Michel Sadelain, « Human T-lymphocyte cytotoxicity and proliferation directed by a single chimeric TCRzeta /CD28 receptor », Nature Biotechnology, vol. 20, no 1, , p. 70–75 (ISSN1087-0156, PMID11753365, DOI10.1038/nbt0102-70, S2CID20302096, lire en ligne)
