Joseph Anthony Mantegna, Jr. naît le à Chicago, (Illinois, États-Unis), dans une famille italo-américaine. Sa mère, Marie Ann, née Novelli, est commis d'expédition. Son père, Joseph Anthony Mantegna Sr, vend des assurances. D'abord attiré par la musique, il devient bassiste au sein du groupe The Apocryphals et joue une fois en première partie de Chicago[1]. Il suit des études de lettres et obtient une licence de théâtre à la Goodman School of Drama de Chicago[2]. En 1969, il fait ses débuts sur les planches dans une adaptation de la comédie musicaleHair.
En 2007, il remplace Mandy Patinkin dans Esprits criminels après la défection surprise de celui-ci pour y interpréter le rôle de David Rossi, un des fondateurs du BAU (Behavioral Analysis Unit, département des sciences du comportement), la cellule spéciale du FBI au cœur de cette série[2].
Esprits Criminels s'arrête cependant en 2020, mais Paramount +, annonce une seizième saison dans laquelle il sera de la partie[3].
Vie privée
Il est marié depuis le avec Arlene Vrhel. Ils ont eu deux filles : Mia et Gia, qui apparait dans plusieurs épisodes d'Esprits criminels.