Le célèbre détective belge Hercule Poirot prend l'Orient-Express à Istanbul pour rentrer à Londres. Alors que le train se retrouve bloqué par la neige dans les montagnes yougoslaves, Samuel Ratchett, un riche Américain, est assassiné. À la demande de son ami M. Bouc, directeur de la ligne, Poirot se met à enquêter pour découvrir le meurtrier parmi les passagers.
Après l'enquête dans l'Orient-Express, Hercule Poirot doit enquêter sur un meurtre perpétré à bord d'un navire de croisière sur le Nil. En effet, la riche et belle héritière Linnet Ridgeway s'éprend de Simon Doyle, le fiancé de sa meilleure amie, Jacqueline de Bellefort, et l'épouse dans la foulée. Partis en voyage de noces, les jeunes mariés sont poursuivis par la jeune femme délaissée, dans leurs étapes successives, jusqu'en Égypte, où ils séjournent dans un hôtel où se trouve également Poirot, qui pressent une situation dramatique. Ce dernier, les jeunes mariés et leur poursuivante, ainsi que divers clients « aisés » de l'hôtel se retrouvent fortuitement pour faire une croisière à bord du vapeur S. S. Karnak… Jusqu'au jour où Linnet est retrouvée assassinée. La suspecte la plus probable, Jacqueline, qui nourrissait une grande haine envers celle-ci, est pourtant une des seules personnes à avoir un alibi inattaquable. Mais Hercule Poirot n'est pas dupe et ses « cellules grises » vont mettre à mal tous les alibis et révéler une machination diabolique.
Hercule Poirot est désormais à la retraite à Venise. Dans cette ville sinistrée par la Seconde Guerre mondiale, il se retrouve à assister à une séance de spiritisme dans un vieux palazzo prétendument hanté. C'est alors que la médium est assassinée. Le détective retraité va devoir reprendre du service.
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