Santa María de la Vega liegt am westlichen Rand der Kastilischen Hochebene(Meseta Iberica) in einer Höhe von ca. 730 m. Die Provinzhauptstadt Zamora ist gut 62 Kilometer (Fahrtstrecke) in südlicher Richtung entfernt.
Das gemäßigte Kontinentalklima wird nur selten vom Atlantik beeinflusst.