Matilla de Arzón liegt am westlichen Rand der Kastilischen Hochebene(Meseta Iberica) in einer Höhe von ca. 740 m. Durch die Gemeinde verläuft die Autovía A-66. Die Provinzhauptstadt Zamora ist gut 58 Kilometer (Fahrtstrecke) in südlicher Richtung entfernt.
Das gemäßigte Kontinentalklima wird nur selten vom Atlantik beeinflusst.