Ovaj lek je prvobitno istraživan i prodavan kao antidepresant. Naknadno je za bupropion nađeno da je efektivan kao pomoćno sredstvo kod ostavljanja pušenja. 2007. godine on je bio četvrti najviše prepisivani antidepresant na SAD tržištu, sa 20.184 miliona prodajnih recepata.[6]
Bupropion snižava prag epileptičkih napada i njegov potencijal da uzrokuje napade je bio široko publikovan. Međutim, u okviru preporučenih doza rizik od epileptičkih napada je uporediv sa onim što je zapaženo kod drugih antidepresanta. Bupropion je efektivan antidepresant sam po sebi, ali je on posebno popularan kao dodatna medikacija u slučajevima nepotpunog dejstva antidepresanata prive linije, selektivnih inhibitora serotonin apsorpcije (SSRI). U kontrastu sa mnogim drugim antidepresantima, bupropion ne uzrokuje gojenje, ili seksualnu disfunkciju.
Istorija
Bupropion je pronašao Nariman Mehta iz kompanije Burroughs Wellcome (sad GlaksoSmitKlajn) 1969. godine, i US patent je odobren1974.[7]FDA je odobrila upotrebu ovog leka kao antidepresant 30. decembra 1985. i on prodavan pod imenom Wellbutrin.[8] Međutim, značajna pojava epileptičkih napada pri primeni originalno preporučenog doziranja (400–600 mg) prouzrokovala je povlačenje leka sa tržišta 1986. Naknadno je ustanovljeno da je rizik od napada jako zavistan od doze, i bupropion je vraćen u prodaju 1989. sa maksimalnom preporučenom dozom od 450 mg/dan.
Wellbutrin XL
FDA je 1996. godine dozvolila upotrebu formulacije bupropiona sa trajnim oslobađanjem pod imenom Wellbutrin SR, koji se treba uzimati dva puta dnevno (za razliku od Wellbutrin formulacije sa neposrednim oslobađanjem koja sa uzima tri puta dnevno).[9]2003. je FDA odobrila upotrebu još jedne formulacije sa trajnim-oslobađanjem pod imenom Wellbutrin XL, koja je namenjena za jednodnevno doziranje. Wellbutrin SR i XL su dostupne kao generici u SADu, dok u Kanadi samo SR formulacije je dostupna kao generik. 1997, bupropion odobren od strane FDA za upotrebu kao sredstvo koje pomaže ostavljanje pušenja po imenom Zyban.[9] 2006. godine, Wellbutrin XL je odobren za liječenje sezonskog aftektivnog poremećaja.[10]
Terapeutska upotreba
Depresija
Placebo-kontrolisana duplo-slepaklinička ispitivanja su potvrdila efikasnost bupropiona za kliničku depresiju.[11] Komparativne kliničke studije su demonstrirale ekvivalentnost bupropiona i sertralina (Zoloft), fluoksetina (Prozac), paroksetina (Paxil)[12] i escitaloprama (Lexapro)[13] kao antidepresiva. Signifikantno viša stopa remisije kod bupropion tretmana nego kod venlafaksina (Effexor) je primećena u jednoj nedavnoj studiji.[14] Za razliku od drugih antidepresanta, izuzev mirtazapina (Remeron), maprotilina (Ludiomil) i tianeptina (Stablon), bupropion ne uzrokuje seksualnu disfunkciju, i pojava seksualnih nuspojava se ne razlikuje od placeba.[15][16] Tretman bupropionom nije asociran sa uvećanjem telesne težine; naprotiv, na kraju svake studije poređenje bupropiona sa placebom i drugim antidepresantima pokazuje da bupropion grupa ima nižu prosečnu težinom.[17] Bupropion is more effective than SSRIs at improving symptoms of hypersomnia and fatigue in depressed patients.[18] U komparativnoj meta-analizi, nađeno je da postoji skromna prednost u korišćenju SSRI lekova u poređenju sa bupropionom u tretmanu depresije sa strepnjom, dok su te medikacije ekvivalentne u tretmanu depresije sa umerenom ili neznatnom strepnjom,[19]
Na osnovu nekoliko anketa, augmentacija prepisanih SSRI sa bupropionom je prvenstveno korišćena strategija kliničkog osoblja u slučajevima kad pacijent ne reaguje na SSRI.[20] Na primer, kombinacija bupropiona i citaloprama (Celexa) je primećena da je efektivnija nego prelazak na drugi antidepresiv. Dodatak bupropiona SSRI tretmanima (prvenstveno fluoksetinu i sertralinu) je rezultovao u značajnom poboljšanju od 70-80% kod pacijenata kod kojih su antidepresivi prive-linije imali nepotpunu dejstvo.[21][22]
Bupropion je poboljšao rangiranje "energije", čiji nivo opada pod uticajem SSRI; isto tako je primećena su poboljšanja raspoloženja i motivacije, i donekle poboljšanje spoznajnih i seksualnih funkcija. Rangovi kvalitet sna i strepnja su u većini slučajeva ostali nepromenjeni.[22] U STAR*D studiji, pacijenti na koje nije delova citalopram (Celexa) su randomno određeni da prime bupropion ili buspiron (Buspar) augmentaciju. Približno 30% tretiranih u obe grupe je iskusilo remisiju. Međutim, bupropion augmentacija je proizvela bolje rezultate po osnovi samo-rangiranja pacijenata i bila je mnogo bolje tolerisana. Autori su primetili da "ovi nalazi konsistentno ukazuju na povoljnije dejstvo bupropion sa produženim dejstvom nego buspiron augmentacije citalopramom."[23] Ta ista studija je indicirala mogućnost povećane stope remisije kad se onima na koje citalopram ne deluju daje bupropion augmentacija umesto prelaska na bupropion (30% vs. 20%).[24]
Ostavljanje Pušenja
Bupropion reducira jačinu nikotinske zavisnosti, i simptome apstinentske krize.
Nakon sedmo-nedeljnog tretmana, 27% tretiranih koji su primali bupropion su izjavili da nemaju više problem sa željom za pušenjem, u poređenju sa 56% onih koji su dobijali placebo. U istoj studiji, 21% is bupropion grupe je prijavilo promene raspoloženja, u poređenju sa 32% placebo grupe.[25] Bupropion tretman traje sedam do dvanaest nedelja, sa pacijentovim prestankom korišćenja duvana oko deset dana nakon početka tretmana. Efikasnost bupropiona je slična kao kod terapije zamene nikotina. Bupropion približno udvostručava šanse uspešnog prestanka pušenja nakon tri meseca. Godinu dana nakon tretmana šanse održavanja nepušačkog stanja su još uvek 1.5 puta veće u bupropion grupi nego u placebo grupi.[26] Kombinacija bupropiona i nikotina ne izgleda da dalje povećava stopu ostavljanja. U direktnom poređenju, vareniclin (Chantix) je pokazao superiornu efikasnost: posle jedne godine, stope neprekidne apstinencije je bila 10% za placebo, 15% za bupropion, i 23% za vareniclin.[27] Bupropion usporava sticanje telesne težine koja se često dešava u toku prvih nedelja nakon prestanka pušenja (nakon sedam nedelja, placebo grupa je imala u proseku 2.7 kg porast težine, u poređenju sa 1.5 kg za bupropion grupu). Sa vremenom, međutim, ovaj efekat postaje zanemarljiv (posle 26 nedelja, obe grupe su imale u proseku 4.8 kg porasta težine).[25]
Seksualna disfunkcija
Bupropion je jedan of malobrojnih antidepresiva koji ne uzrokuju seksualnu disfunkciju.[28] Na osnovu ankete psihijatara, on je izabrani lek za tretman SSRI-uzrokovane seksualne disfunkcije, mada to nije FDA-odobrena indikacija. Trideset-šest procenata psihijatara preferira prelaz pacijenata sa SSRI-uzrokovanom seksualnom disfunkcijom na bupropion, i 43 procenata je izabralo augmentaciju trenutne medikacije sa bupropionom.[29] Postoje studije koje demonstriraju efikasnost oba pristupa; poboljšanje komponenata želje i orgazma seksualne funkcije su najčešće primećene. Kod augmentacionog pristupa, dodatak od najmanje 200 mg/dan bupropiona u SSRI tretman može biti neophodan da bi se postiglo poboljšanje jer dodatak od 150 mg/dan bupropiona ne proizvodi statistički značajnu razliku od placeba.[30][31][32][33][34][35]
Nekoliko studija su indicirale da bupropion isto tako pomaže kod seksualne disfunkcije ljudi koji ne boluju od depresije. U duplo-slepoj studiji mešanog-pola, 63% subjekata na 12-nedeljnom tretmanu bupropionom su rangirali svoje stanje kao poboljšano ili veoma poboljšano, u poređenju sa 3% subjekata na placebu.[36] Dve studije, jedna od kojih je bila placebo-kontrolisana, su demonstrirale efikasnost bupropiona kod žena sa hipoaktivnom seksualnom željom,[37][38] proizvodeći signifikantno poboljšanje nadraženja, orgazma i sveukupnog zadovoljstva. Bupropion je isto pokazao obećavajuće znake u tretmanu seksualne disfunkcije prouzrokovane hemoterapijom raka dojke[39] i za orgazmičku disfunkciju.[40] Kao i kod tretmana SSRI-indukovanih seksualnih poremećaja,veće doze of bupropiona (300 mg) mogu biti neophodne: randomizovana studija koristeći niže doze (150 mg) nije ustanovila značajnu razliku između bupropiona, seksualne terapije ili kombinovanog tretmana.[41] Bupropion nema nepoželjnih efekata na seksualno funkcionisanje zdravih ljudi.[42]
Gojaznost
Nedavna metaanalizapreparata za lečenje gojaznosti je sumirala rezultate tri dvostruko-slepa, placebo-kontrolisana ispitivanja bupropiona. Ona je potvrdila efikasnost bupropiona u dozama 400 mg na dan za tretman gojaznosti. U toku perioda od 6 do 12 meseci, gubitak težine u bupropion grupi (4.4 kg) je bio signifikantno veći nego u placebo grupi (1.7 kg). Ista analiza je ustanovila da su razlike u gubitku težine između bupropiona i drugih afirmisanih medikacija za mršavljenje, kao što su sibutramin, orlistat i dietilpropion statistički insignifikantne.[43] Studije kombinacija bupropiona i zonisamida (Empatic), i bupropiona i naltreksona (Contrave) u smanjenju gojaznosti su u toku.[44]
Hiperkinetički poremećaj
Mada hiperkinetički poremećaj (ADHD) nije odobrena indikacija, nađeno je da je bupropion efektivan kod ADHD odraslih osoba.[45] Bilo je mnogo pozitivnih studija pojedinačnih slučajeva i drugih nekontrolisanih kliničkih studija bupropiona za ADHD kod dece.[46] Međutim, u najvećoj duplo-slepoj studiji sprovedenoj do današnjeg vremena, koju je izveo GlaxoSmithKline, rezulti su dvosmisleni. Agresija i hiperaktivnost po rangiranju dečjih nastavnika su bili značajno poboljšani u poređenju sa placebom; u kontrastu s tim, roditelji i kliničko osoblje nisu mogli da naprave razliku između efekata bupropiona i placeba.[46]2007. preporuka za ADHD tretman od Američke Akademije za Dečju i Adolescensku Psihijatriju napominje da je evidencija za bupropion "daleko slabija" nego za FDA-odobrene tretmane. Njegov efekat može da bude "značajno slabiji od odobrenih medikamenata... Tako da je razborito za kliničko osoblje da preporuči istraživanje terapije ponašanja u ovoj tački, pre nego što se pristupi ovim agentima druge-linije."[47] Slično, 2006. preporuka Teksas departmana za državnu zdravstvenu službu preporučuje razmatranje bupropiona ili tricikličnih antidepresiva kao četvrta-linija tretmana nakon pokušavanja dva različita stimulanta i atomoksetina (Strattera).[48][49]
Studija profilaktičkog bupropiona za prevenciju pušenja među tinejdžerima sa ADHD proizvela je neočekivane rezultate. Tinejdžeri koji su koristili bupropion su bili dva puta skloniji (što je blizo statističke signifikantnosti) da počnu da puše nego tinejdžeri iz placebo grupe. U isto vreme, pod-grupa pacijenata koji su uzimali stimulante dodatno sa bupropionom ili placebom je imala pet puta manji rizik od iniciranja pušenja.[50]
Za Parkinsonovu bolest adekvatno kontrolisana duplo-slepa ispitivanja bupropiona nisu sprovedena. Jedna mala studija iz 1984. godine sprovedena pod pokrićem proizvođača bupropiona je ustanovila da je dodatak bupropiona carbidopa ili levodopa tretmanima poboljšao Parkinsonove simptome kod deset od dvadeset pacijenata; međutim, nuspojave, posebno mučnina i povraćanje, su bili frekventni.[57]Američka Psihijatrijska Asocijacija napominje da, "ne postoji evidencija u korist bilo kojeg specifičnog antidepresivnog medikamenta sa tačke gledišta terapeutske efikasnosti kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću komplikovanom jačim depresivnim poremećajem".[58]
Postoji poveća nesaglasnost po pitanju da li je korisno dodati antidepresant, uključujući bupropion, u stabilizatore raspoloženja kod pacijenata sa bipolarnom depresijom.[59][60][61] Bupropion, slićno drugim antidepresantima, nije efikasan za hronični bol donjeg dela leđa.[62][63]
GlaxoSmithKline preporučuje da bupropion ne treba prepisivati osobama sa epilepsijom ili drugim problemima koji snižavaju prag epileptičkih napada, kao što su alkohol ili benzodiazepin obustava, anorexia nervosa, bulimija, ili activni moždani tumori. Treba ga izbegavati kod individua koje koriste MAO inhibitore (MAOI). Kad se prelazi sa MAOI na bupropion, važno je da se dozvoli period ispiranja od oko dve nedelje između medikacija.[64]FDA odobrena etiketa leka preporučuje da se primene mere opreza kad se tretiraju pacijenti sa povredom jetre, ozbiljnih bolesti bubrega, i jake hipertenzije, kao i kod pedijatrijskih pacijenata, adolescenata i mladih odraslih osoba zbog povećanog rizika od samoubistvenih ideja.[64]
Epileptički napad je najkontroverznija nuspojava bupropiona, koja je bila odgovorna za njegovo inicijalno povlačenje sa tržišta. Rizik od napada je visoko zavistan od doze: 0,1% kod 100–300 mg bupropiona, 0,4% kod 300–450 mg, i 2% kod 600 mg. U poređenju s tim, zastupljenost prvog neizazvanog napada u generalnoj populaciji je 0.07–0.09%. Rizik od napada drugih antidepresanata je sledeći: 0.1–0,6% za imipramin, u zavisnosti od doze; 0–0,06% za amitriptilin, u zavisnosti od doze; 0,5% za clomipramin; 0,4% ya maprotilin; i 0,2% za fluoksetin i fluvoksamin.[66] Eksperimenti na miševima indiciraju da povećana susceptibilnost na napade je generalna nuspojava hronično korišćenih antidepresanata koji inhibiraju norepinefrin transporter, kao što su imipramin, desipramin i reboksetin.[67] Klinička depresija sama po sebi je primećena da povećava učestalost napada za dva do sedam puta u poređenju sa generalnom populacijom; sa te tačke gledišta, gornje izneti statistički podaci mogu da indiciraju da niske do umerenih doze antidepresanata, uključujući bupropion, magu zapravo da imaju antikonvulzivno dejstvo.[68]
Sinteza
Bupropion se sintetiše brominacijom 3'-hloropropiofenona, što sledi nukleofilična supstitucija sa t-butilaminom.[7][69]
^Posle sertralina, escitaloprama i fluoksetina. Bupropion recepti su računati kao total od recepta za Wellbutrin XL, Budeprion XL, Budeprion SR, Bupropion SR i Bupropion ER koristeći podatke sa grafika za generike i lekove sa brend-imenom, pogledate: „Top 200 Generic Drugs by Units in 2007”(PDF). Drug Topics. 18. 2. 2008. Архивирано из оригинала(PDF) 11. 07. 2012. г. Приступљено 30. 3. 2008. i Verispan (18. 02. 2008). „Top 200 Brand Drugs by Units in 2007”(PDF). Drug Topics. Архивирано из оригинала(PDF) 11. 07. 2012. г. Приступљено 30. 3. 2008.
^WELLBUTRIN Label and Approval History. U.S. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research. Приступљено 2007-08-18. Data available for download on FDA website.
^Thase ME, Haight BR, Richard N, Rockett CB, Mitton M, Modell JG, VanMeter S, Harriett AE, Wang Y (2005). „Remission rates following antidepressant therapy with bupropion or selective serotonin reuptake inhibitors: a meta-analysis of original data from 7 randomized controlled trials”. J Clin Psychiatry. 66 (6): 974—981. PMID16086611. doi:10.4088/JCP.v66n0803.
^Clayton AH, Croft HA, Horrigan JP, Wightman DS, Krishen A, Richard NE, Modell JG (2006). „Bupropion extended release compared with escitalopram: effects on sexual functioning and antidepressant efficacy in 2 randomized, double-blind, placebo-controlled studies”. J Clin Psychiatry. 67 (5): 736—746. PMID1684162. doi:10.4088/JCP.v67n0507.
^Thase ME, Clayton AH, Haight BR, Thompson AH, Modell JG, Johnston JA (2006). „A double-blind comparison between bupropion XL and venlafaxine XR: sexual functioning, antidepressant efficacy, and tolerability”. J Clin Psychopharmacol. 26 (5): 482—488. PMID16974189. doi:10.1097/01.jcp.0000239790.83707.ab.
^For the review, see: Clayton AH (2003). „Antidepressant-Associated Sexual Dysfunction: A Potentially Avoidable Therapeutic Challenge”. Primary Psychiatry. 10 (1): 55—61.
^For another review, see: Kanaly KA, Berman JR (2002). „Sexual side effects of SSRI medications: potential treatment strategies for SSRI-induced female sexual dysfunction”. Curr Women's Health Rep. 2 (6): 409—16. PMID12429073.
^For a short review, see: Zimmerman M, Posternak MA, Attiullah N, Friedman M, Boland RJ, Baymiller S, Berlowitz SL, Rahman S, Uy KK, Singer S, Chelminski I, Thongy, Tv (2005). „Dr. Zimmerman and colleagues reply to MJ Menaster”. J Clin Psychiatry. 66 (10): 1336—9.
^Baldwin DS, Papakostas GI (2006). „Symptoms of Fatigue and Sleepiness in Major Depressive Disorder”. J Clin Psychiatry. 67 (suppl 6): 9—15. PMID16848671.
^ абBodkin JA, Lasser RA, Wines JD, Gardner DM, Baldessarini RJ (1997). „Combining serotonin reuptake inhibitors and bupropion in partial responders to antidepressant monotherapy”. The Journal of clinical psychiatry. 58 (4): 137—45. PMID9164423.
^Trivedi MH, Fava M, Wisniewski SR, Thase ME, Quitkin F, Warden D, Ritz L, Nierenberg AA, Lebowitz BD, Biggs MM, Luther JF, Shores-Wilson K, Rush AJ (2006). „Medication augmentation after the failure of SSRIs for depression”. New England Journal of Medicine. 354 (12): 1243—52. PMID16554526. doi:10.1056/NEJMoa052964.
^Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, Stewart JW, Nierenberg AA, Thase ME, Ritz L, Biggs MM, Warden D, Luther JF, Shores-Wilson K, Niederehe G, Fava M (2006). „Bupropion-SR, sertraline, or venlafaxine-XR after failure of SSRIs for depression”. New England Journal of Medicine. 354 (12): 1231—42. PMID16554525. doi:10.1056/NEJMoa052963.
^Wu P, Wilson K, Dimoulas P, Mills EJ (2006). „Effectiveness of smoking cessation therapies: a systematic review and meta-analysis”. BMC Public Health. 6: 300—315. doi:10.1186/1471-2458-6-300.
^Jorenby DE, Hays JT, Rigotti NA, Azoulay S, Watsky EJ, Williams KE, Billing CB, Gong J, Reeves KR (2006). Varenicline Phase 3 Study Group. „Efficacy of varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial”. JAMA. 296 (1): 56—63. PMID16820547. doi:10.1001/jama.296.1.56.
^Dording CM, Mischoulon D, Petersen TJ, Kornbluh R, Gordon J, Nierenberg AA, Rosenbaum JE, Fava M (2002). „The pharmacologic management of SSRI-induced side effects: a survey of psychiatrists”. Ann Clin Psychiatry. 14 (3): 143—7. PMID12585563. doi:10.3109/10401230209147450.
^DeBattista C, Solvason B, Poirier J, Kendrick E, Loraas E (2005). „A placebo-controlled, randomized, double-blind study of adjunctive bupropion sustained release in the treatment of SSRI-induced sexual dysfunction”. J Clin Psychiatry. 66 (7): 844—8. PMID16013899. doi:10.4088/JCP.v66n0706.
^Ashton AK, Rosen RC (1998). „Bupropion as an antidote for serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction”. J Clin Psychiatry. 59 (3): 112—5. PMID9541153.
^Segraves RT, Croft H, Kavoussi R, Ascher JA, Batey SR, Foster VJ, Bolden-Watson C, Metz A (2001). „Bupropion sustained release (SR) for the treatment of hypoactive sexual desire disorder (HSDD) in nondepressed women”. J Sex Marital Ther. 27 (3): 303—16. PMID11354935. doi:10.1080/009262301750257155.
^Segraves RT, Clayton A, Croft H, Wolf A, Warnock J (2004). „Bupropion sustained release for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in premenopausal women”. J Clin Psychopharmacol. 24 (3): 339—42. PMID15118489. doi:10.1097/01.jcp.0000125686.20338.c1.
^Mathias C, Cardeal Mendes CM, Ponde de Sena E, Dias de Moraes E, Bastos C, Braghiroli MI, Nunez G, Athanazio R, Alban L, Moore HC, del Giglio A (2006). „An open-label, fixed-dose study of bupropion effect on sexual function scores in women treated for breast cancer”. Ann Oncol. 17 (12): 1792—6. PMID16980597. doi:10.1093/annonc/mdl304.
^Modell JG, May RS, Katholi CR (2000). „Effect of bupropion-SR on orgasmic dysfunction in nondepressed subjects: a pilot study”. J Sex Marital Ther. 26 (3): 231—40. PMID10929571. doi:10.1080/00926230050084623.
^Wilens TE, Haight BR, Horrigan JP, Hudziak JJ, Rosenthal NE, Connor DF, Hampton KD, Richard NE, Modell JG (2005). „Bupropion XL in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder: a randomized, placebo-controlled study”. Biol. Psychiatry. 57 (7): 793—801. PMID15820237. doi:10.1016/j.biopsych.2005.01.027.
^ абFor the review, see: Cantwell DP (1998). „ADHD through the life span: the role of bupropion in treatment”. The Journal of clinical psychiatry. 59 Suppl 4: 92—4. PMID9554326.
^Altschuler EL, Kast RE (2003). „Bupropion in psoriasis and atopic dermatitis: decreased tumor necrosis factor-alpha?”. Psychosom Med. 65 (4): 719. PMID12883127. doi:10.1097/01.PSY.0000073874.55003.EE.
^Modell JG, Boyce S, Taylor E, Katholi C (2002). „Treatment of atopic dermatitis and psoriasis vulgaris with bupropion-SR: a pilot study”. Psychosom Med. 64 (5): 835—40. PMID12271115. doi:10.1097/01.PSY.0000021954.59258.9B.
^Za preglede koji indiciraju da antidepresanti nisu bolji nego placebo, pogledajte: Sachs GS, Nierenberg AA, Calabrese JR, Marangell LB, Wisniewski SR, Gyulai L, Friedman ES, Bowden CL, Fossey MD, Ostacher MJ, Ketter TA, Patel J, Hauser P, Rapport D, Martinez JM, Allen MH, Miklowitz DJ, Otto MW, Dennehy EB, Thase ME (2007). „Effectiveness of adjunctive antidepressant treatment for bipolar depression”. New England Journal of Medicine. 356 (17): 1711—22. PMID17392295. doi:10.1056/NEJMoa064135.
^Spencer T, Biederman J, Steingard R, Wilens T (1993). „Bupropion exacerbates tics in children with attention-deficit hyperactivity disorder and Tourette's syndrome”. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 32 (1): 211—4. PMID8428875.
^Pisani F, Oteri G, Costa C, Di Raimondo G, Di Perri R (2002). „Effects of Psychotropic Drugs on Seizure Threshold”. Drug Safety. 25 (2): 91—110. PMID11888352. doi:10.2165/00002018-200225020-00004.
^Ahern TH, Javors MA, Eagles DA, Martillotti J, Mitchell HA, Liles LC, Weinshenker D (2006). „The effects of chronic norepinephrine transporter inactivation on seizure susceptibility in mice”. Neuropsychopharmacology. 31 (4): 730—8. PMID16052243.
^Alper K, Schwartz KA, Kolts RL, Khan A (2007). „Seizure Incidence in Psychopharmacological Clinical Trials: An Analysis of Food and Drug Administration (FDA) Summary Basis of Approval Reports”. Biol Psychiatry. 62 (4): 345—54. PMID17223086. doi:10.1016/j.biopsych.2006.09.023.
H.Zairullah AzharPotret resmi, 2021Bupati Tanah Bumbu ke-1 dan ke-4PetahanaMulai menjabat 26 Februari 2021WakilMuh. RusliPendahuluSudian NoorMasa jabatan20 September 2005 – 20 September 2010Pejabat : 2003—2005WakilAbdul Hakim G.PendahuluTidak ada, jabatan baruPenggantiMardani H. MamingAnggota Dewan Perwakilan RakyatMasa jabatan1 Oktober 2019 – 2020PenggantiHeru WidodoDaerah pemilihanKalimantan Selatan IIMasa jabatan1 Oktober 2014 – 2015Pengganti...
ДеревняЗотовы 58°42′50″ с. ш. 50°08′08″ в. д.HGЯO Страна Россия Субъект Федерации Кировская область Муниципальный район Слободской Сельское поселение Стуловское История и география Первое упоминание 1678 Прежние названия Михалев Погост Часовой пояс UTC+3:00 Населени
Die Berlin-Ansicht von Johann Bernhard Schultz von 1688 zeigt den Hohen Weinberg als deutliche Erhebung nördlich der neugegründeten Dorotheenstadt vor den Toren Berlins. Der Hohe Weinberg lag in der Nähe des Krankenhauses Charité und der ehemaligen Königlich Preußischen Pulverfabrik. Ausschnitt aus dem Berlin-Plan von Rhode, 1772. Die Gastwirtschaft „Der Sandkrug“. Rechts der Hohe Weinberg. Graphik von Friedrich August Calau, 1795. Der Hohe Weinberg war ein im Gebiet der heutigen St...
Kapre Título Kapre Descrição Gigante-árvore fumante Gênero Masculino Região Filipinas Habitação Paraíso Símbolo Aderente {{{aderent}}} Equivalente Agta O kapre (relacionado à Agta no dialeto visaiano) é uma criatura mítica filipina que poderia ser caracterizada como um demônio-árvore, mas com mais características humanas. É descrito como sendo um homem cabeludo, pardo, alto (7 a 9 pés), com uma barba. Kapres são descritos normalmente como fumando um grande cachimbo de ...
Shire of Chapman Valley Local Government Area van Australië Locatie van Shire of Chapman Valley in West-Australië Situering Staat West-Australië Hoofdplaats Nabawa Coördinaten 28°30'0ZB, 114°47'20OL Algemene informatie Oppervlakte 3.964,7 km² Inwoners 1.656 (2021)[1] Overig Website (en) Shire of Chapman Valley Portaal Australië Shire of Chapman Valley is een Local Government Area (LGA) in de regio Mid West in West-Australië. Shire of Chapman Valley telde 1.556 in...
English actress (1938–2013) Not to be confused with Esther Coleman, also known as Diana Clare. Diane ClareBornDiane Olga Claire Georgine Dirsztay(1938-07-08)8 July 1938London, EnglandDied21 June 2013(2013-06-21) (aged 74)UKAlma materRoyal Academy of Dramatic ArtOccupationActressYears active1958–1968Known forThe HauntingPersuasionThe Reluctant DebutanteSpouseBarry England (1967–2009; his death)ChildrenKate (born 1969) Christopher (born 1971) Diane Clare (born Diane Di...
1973 Japanese filmLone Wolf and Cub: Baby Cart in the Land of DemonsDirected byKenji Misumi[1]Screenplay by Kazuo Koike Tsutomu Nakamura[2] Based onthe mangaby Kazuo Koike and Goseki KojimaProduced by Tomisaburo Wakayama Masanori Sanada[2] Starring Tomisaburo Wakayama Michio Yasuda Akihiro Tomikawa Shingo Yamashiro CinematographyFujio Morita[2]Edited byToshio Taniguchi[2]Music byEiken Sakurai[2]ProductioncompanyKatsu[2]Distributed byToho...
الأكراد - قرية مصرية - تقسيم إداري البلد مصر المحافظة محافظة أسيوط المركز الفتح المسؤولون السكان التعداد السكاني 5960 نسمة (إحصاء 2006) معلومات أخرى التوقيت ت ع م+02:00 تعديل مصدري - تعديل قرية الأكراد هي إحدى القرى التابعة لمركز الفتح في محافظة أسيوط في جمهور
بنك التنمية الأفريقي هي مؤسسة تمويل تنموية متعددة الأطراف تم إنشائها للمساهمة في التنمية الاقتصادية والتقدم الاجتماعي في البلدان الأفريقية. تأسس مصرف التنمية الأفريقي في عام 1964 ويتألف من ثلاثة كيانات: البنك الأفريقي للتنمية، وصندوق التنمية الأفريقي والصندوق الاستئماني ا
Sri Lankan politician and lawyer This biography of a living person needs additional citations for verification. Please help by adding reliable sources. Contentious material about living persons that is unsourced or poorly sourced must be removed immediately from the article and its talk page, especially if potentially libelous.Find sources: Lakshman Kiriella – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (September 2015) (Learn how and when to remove th...
Immanuel Kant, orang yang mempopulerkan istilah ini. An sich adalah sebuah istilah dari bahasa Jerman yang secara harfiah berarti: pada dirinya sendiri, pada hakekatnya atau harfiah. Konsep filsafat Ding an sich diperkenalkan oleh sang filsuf Prusia Immanuel Kant. Jika dijelaskan, maka pengertian an sich adalah sebagai berikut. Semua objek yang kita kenal berada di luar tubuh kita. Objek-objek tersebut hadir ke dalam kesadaran kita melalui pancaindra. Dengan demikian, objek-objek tersebut sel...
Pre-dreadnought battleship class of the United States Navy USS Indiana – the lead ship of the class Class overview Builders William Cramp & Sons (Indiana and Massachusetts) Union Iron Works (Oregon)[2] Operators United States Navy Preceded byUSS Texas Succeeded byUSS Iowa Cost $6,000,000 Indiana (BB-1) and Massachusetts (BB-2)[1] $6,500,000 Oregon (BB-3)[1] In commission20 November 1895 – 4 October 1919 Planned3 Completed3 Retired3 Preserved0 Gen...
Thundercat discographyThundercat performing in 2018Studio albums4EPs1Singles12 The discography of American musician Thundercat includes four studio albums, an extended play, and twelve singles (including three as a featured artist). Albums List of studio albums, with selected chart positions Title Album details Peak chart positions US[1] AUS[2] BEL[3] CAN[4] GER[5] IRL[6] NL[7] NZ[8] SWI[9] UK[10] The Golden Age o...
Les Procès d'Oscar Wilde Données clés Titre original The Trials of Oscar Wilde Réalisation Ken Hughes Scénario Ken Hughes et Montgomery Hyde Acteurs principaux Peter FinchYvonne MitchellLionel JeffriesNigel PatrickJohn FraserJames Mason Sociétés de production Warwick Films Pays de production Royaume-Uni Genre drame biographique Durée 123 minutes Sortie 1960 Pour plus de détails, voir Fiche technique et Distribution Les Procès d'Oscar Wilde (titre original : The Trials of Oscar ...
Brighton Palace Pier at dusk This is a list of extant and former coastal piers in the United Kingdom and Isle of Man and piers on the river Thames. Coastal piers Sources include:[1] England Name Place Ceremonial county Opened Length Pier ofthe Year Listedgrade Description Image Central Pier Blackpool Lancashire 30 May 1868 1,118 feet (341 m) Originally 1,518 feet (463 m) South Pier Blackpool Lancashire 31 March 1893 492 feet (150 m) Contains a theme park North Pier Blac...
У этой статьи надо проверить нейтральность. На странице обсуждения должны быть подробности. Украи́нская му́зыка — достижения музыкальной культуры украинского народа; результат многовекового исторического процесса формирования и развития своеобразных традиций. Это п...
City in Washington, United States City in Washington, United StatesMattawaCityMattawa City Hall (2008)Location of Mattawa, WashingtonCoordinates: 46°44′10″N 119°54′7″W / 46.73611°N 119.90194°W / 46.73611; -119.90194CountryUnited StatesStateWashingtonCountyGrantGovernment • TypeMayor–council[1] • MayorMaria M. Celaya[1]Area[2] • Total0.92 sq mi (2.39 km2) • Land0.92 ...