Farmakokinetika, skraćeno PK, (od starogrčkogpharmakon "lek" i kinetikos "vezano za kretanje") je grana farmakologije koja se bavi izučavanjem promena supstanci doziranih u žive organizme. Reč farmakokinetika prvi put uveo je Friedrich Hartmut Dost 1953. godine u Nemačkoj i disciplinu definisao kao nauku kvantitativne analize odnosa između organizma i leka. Supstance od interesa su farmaceutski agensi, hormoni, nutrijenti, i toksini. Ona pokušava da otkrije sudbinu leka od momenta njegovog unosa do tačke u kojoj je kompletno eliminisan iz tela.
Farmakokinetika se može jednostavno definisati kao to što telo radi leku, dok je farmakodinamika usredsređena na to što lek radi telu.[1]
Farmakokinetika opisuje kako telo deluje na specifični lek nakon doziranja putem mehanizama apsorpcije i distribucije, kao i hemijske promene supstane u telu (e.g. posredstvom metaboličkih enzima kao što su enzimicitohrom P450 ili glukuronoziltransferaza), i efekte i puteve izlučivanja metabolita leka.[2] Farmakokinetička svojstva leka mogu da budu uslovljena faktorima poput mesta administriranja i doze leka. Ti faktori mogu da utiču na brzinu apsorpcije.[3] Farmakokinetika se često studira zajedno sa farmakodinamikom.
Pregled
Farmakokinetika opisuje kako telo utiče na određeni ksenobiotik/hemikaliju nakon primene kroz mehanizme apsorpcije i distribucije, kao i na metaboličke promene supstance u telu (npr. metaboličkim enzimima kao što su citohrom P450 ili enzimi glukuronoziltransferaze), i efekte i putevi izlučivanja metabolita leka.[4] Na farmakokinetička svojstva hemikalija utiču način primene i doza primenjenog leka. Ovo može uticati na stopu apsorpcije.[5]
Modeli su razvijeni da pojednostave konceptualizaciju mnogih procesa koji se odvijaju u interakciji između organizma i hemijske supstance. Jedan od njih, multipregradni model, je najčešće korišćena aproksimacija stvarnosti; međutim, složenost koja je uključena u dodavanje parametara sa tim pristupom modelovanju znači da se najčešće koriste monokompartmentalni modeli i iznad svega dvopartmentalni modeli. Različiti odeljci na koje je model podeljen obično se nazivaju ADME šema (takođe se nazivaju i LADME ako je oslobađanje uključeno kao poseban korak od apsorpcije):
Distribucija – disperzija ili diseminacija supstanci kroz tečnosti i tkiva tela.
Metabolizam (ili biotransformacija, ili inaktivacija) – prepoznavanje od strane organizma da je prisutna strana supstanca i nepovratna transformacija matičnih jedinjenja u metabolite.
Ekskrecija – uklanjanje supstanci iz tela. U retkim slučajevima, neki lekovi se nepovratno akumuliraju u tkivu tela.
Metrike
Sledeće su najčešće merene farmakokinetičke metrike:[8] Jedinice doze u tabeli su molske (mol) i molarne (M). Da biste izrazili metriku tabele u jedinicama mase, umesto količina supstance, jednostavno zamenite 'mol' sa 'g' i 'M' sa 'g/dm3'. Slično, druge jedinice u tabeli mogu biti izražene u jedinicama ekvivalentne dimenzije skaliranjem.[9]
Vršna fluktuacija unutar jednog intervala doziranja u stabilnom stanju.
gde je
41,8%
Analiza
Bioanalitičke metode
Bioanalitičke metode su neophodne za konstruisanje profila koncentracija-vreme. Za merenje koncentracije lekova u biološkoj matrici, najčešće plazmi, koriste se hemijske tehnike. Odgovarajuće bioanalitičke metode treba da budu selektivne i osetljive. Na primer, mikroskalna termoforeza može da se koristi da se kvantifikuje kako biološka matrica/tečnost utiče na afinitet leka za njegovu biološku metu.[11][12]
Masena spektrometrija
Farmakokinetika se često proučava korišćenjem masene spektrometrije zbog složene prirode matriksa (često plazme ili urina) i potrebe za visokom osetljivošću za posmatranje koncentracija nakon niske doze i dugog vremenskog perioda. Najčešća instrumentacija koja se koristi u ovom vidu primene je LC-MS sa trostrukim kvadrupolnim masenim spektrometrom. Tandemska masena spektrometrija se obično koristi radi dodatne specifičnosti. Standardne krive i interni standardi se koriste za kvantifikaciju obično pojedinačnog leka u uzorcima. Uzorci predstavljaju različite vremenske tačke dok se farmaceutski lek primenjuje, a zatim metaboliše ili uklanja iz tela. Prazni uzorci uzeti pre davanja su važni u određivanju pozadine i obezbeđivanju integriteta podataka sa tako složenim matricama uzoraka. Velika pažnja se poklanja linearnosti standardne krive; međutim, uobičajeno je koristiti prilagođavanje krive sa složenijim funkcijama kao što su kvadratne, pošto odziv većine masenih spektrometara nije linearan u velikim opsezima koncentracije.[13][14][15]
Trenutno postoji značajno interesovanje za korišćenje masene spektrometrije veoma visoke osetljivosti za studije mikrodoziranja, koje se vide kao obećavajuća alternativa eksperimentisanju na životinjama.[16] Nedavne studije pokazuju da se sekundarna elektrosprejna jonizacija (SESI-MS) može koristiti u praćenju lekova, što pruža prednost izbegavanja žrtvovanja životinja.[17]
^Pharmacokinetics. (2006). In Mosby's Dictionary of Medicine, Nursing, & Health Professions. Philadelphia, PA: Elsevier Health Sciences. Приступљено December 11, 2008, from http://www.credoreference.com/entry/6686418
^Kathleen Knights; Bronwen Bryant (2002). Pharmacology for Health Professionals. Amsterdam: Elsevier. ISBN978-0-7295-3664-6.
^Knights, Kathleen; Bryant, Bronwen (2002). Pharmacology for Health Professionals. Amsterdam: Elsevier. ISBN0-7295-3664-5.
^Koch HP, Ritschel WA (1986). „Liberation”. Synopsis der Biopharmazie und Pharmakokinetik (на језику: немачки). Landsberg, München: Ecomed. стр. 99—131. ISBN3-609-64970-4.
^Ruiz-Garcia A, Bermejo M, Moss A, Casabo VG (фебруар 2008). „Pharmacokinetics in drug discovery”. Journal of Pharmaceutical Sciences. 97 (2): 654—90. PMID17630642. doi:10.1002/jps.21009.CS1 одржавање: Формат датума (веза)
^Wienken CJ, Baaske P, Rothbauer U, Braun D, Duhr S (октобар 2010). „Protein-binding assays in biological liquids using microscale thermophoresis”. Nature Communications. 1 (7): 100. Bibcode:2010NatCo...1..100W. PMID20981028. doi:10.1038/ncomms1093.CS1 одржавање: Формат датума (веза)
^Hsieh Y, Korfmacher WA (јун 2006). „Increasing speed and throughput when using HPLC-MS/MS systems for drug metabolism and pharmacokinetic screening”. Current Drug Metabolism. 7 (5): 479—89. PMID16787157. S2CID13612670. doi:10.2174/138920006777697963.CS1 одржавање: Формат датума (веза)
^Covey TR, Lee ED, Henion JD (октобар 1986). „High-speed liquid chromatography/tandem mass spectrometry for the determination of drugs in biological samples”. Analytical Chemistry. 58 (12): 2453—60. PMID3789400. doi:10.1021/ac00125a022.CS1 одржавање: Формат датума (веза)
^Covey TR, Crowther JB, Dewey EA, Henion JD (фебруар 1985). „Thermospray liquid chromatography/mass spectrometry determination of drugs and their metabolites in biological fluids”. Analytical Chemistry. 57 (2): 474—81. PMID3977076. doi:10.1021/ac50001a036.CS1 одржавање: Формат датума (веза)
Kathleen Knights; Bronwen Bryant (2002). Pharmacology for Health Professionals. Amsterdam: Elsevier. ISBN978-0-7295-3664-6.
Alberts et al., Introducción a la Biología Celular, pág. 375-376, 2ª edición, Ed. Médica Panamericana
Alberts et al., Biología Molecular de la célula, pág. 595, 4ª edición, Ed. Omega
Armijo JA. 2003. Farmacocinética: Absorción, Distribución y Eliminación de los Fármacos. En: Flórez J, Armijo JA, Mediavilla A, Farmacología Humana, 4ta edición. Masson. Barcelona. pp: 51-79.
Balani, S. K.; Miwa, G. T.; Gan, L. S.; Wu, J. T.; Lee, F. W. (2005). „Strategy of utilizing in vitro and in vivo ADME tools for lead optimization and drug candidate selection”. Curr Top Med Chem. 5 (11): 1033—8. PMID16181128. doi:10.2174/156802605774297038..
Cooper, La célula, pág 470-471, 2ª edición, Ed. Marbán
Covey, Thomas R.; Lee, Edgar D.; Henion, Jack D. (1986). „High-speed liquid chromatography/Tandem mass spectrometry for the determination of drugs in biological samples”. Analytical Chemistry. 58 (12): 2453—2460. PMID3789400. doi:10.1021/ac00125a022..
Covey, Tom R.; Crowther, Jonathan B.; Dewey, Elizabeth A.; Henion, Jack D. (1985). „Thermospray Liquid Chromatography/Mass Spectrometry Determination of Drugs and Their Metabolites in Biological Fluids”. Analytical Chemistry. 57 (2): 474—481. PMID3977076. doi:10.1021/ac50001a036..
Danielson, P. B. (2002). „The cytochrome P450 superfamily: Biochemistry, evolution and drug metabolism in humans”. Curr Drug Metab. 3 (6): 561—97. PMID12369887. doi:10.2174/1389200023337054..
Davies, K. J. (1995). „Oxidative stress: The paradox of aerobic life”. Biochemical Society Symposium. 61: 1—31. PMID8660387. doi:10.1042/bss0610001..
Devlin, T. M. 2004. Bioquímica, 4ª edición. Reverté, Barcelona. ISBN978-84-291-7208-9.
Hsieh, Y.; Korfmacher, W. A. (2006). „Increasing speed and throughput when using HPLC-MS/MS systems for drug metabolism and pharmacokinetic screening”. Current Drug Metabolism. 7 (5): 479—89. PMID16787157. S2CID13612670. doi:10.2174/138920006777697963.
King, C. D.; Rios, G. R.; Green, M. D.; Tephly, T. R. (2000). „UDP-glucuronosyltransferases”. Curr Drug Metab. 1 (2): 143—61. PMID11465080. doi:10.2174/1389200003339171..
Malcolm Rowland, Thomas N. Tozer. "Farmacocinética clínica: Conceptos y Aplicaciones"
Pharmacokinetics. (2006). En Mosby's Dictionary of Medicine, Nursing, & Health Professions. Philadelphia, PA: Elsevier Health Sciences. Disponible en [1] Última visita 11, diciembre de 2008,
Sheiner, Lewis B.; Rosenberg, Barr; Marathe, Vinay V. (1977). „Estimation of population characteristics of pharmacokinetic parameters from routine clinical data”. Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics. 5 (5): 445—479. PMID925881. S2CID28622472. doi:10.1007/BF01061728..
Singh, S. S. (фебруар 2006). „Preclinical pharmacokinetics: An approach towards safer and efficacious drugs”. Curr Drug Metab. 7 (2): 165—82. PMID16472106. doi:10.2174/138920006775541552.CS1 одржавање: Формат датума (веза).
Testa, B.; Krämer, S. D. (2006). „The biochemistry of drug metabolism--an introduction: Part 1. Principles and overview”. Chem Biodivers. 3 (10): 1053—101. PMID17193224. S2CID28872968. doi:10.1002/cbdv.200690111..
Tetko, Igor V.; Bruneau, Pierre; Mewes, Hans-Werner; Rohrer, Douglas C.; Poda, Gennadiy I. (2006). „Can we estimate the accuracy of ADME–Tox predictions?”. Drug Discovery Today. 11 (15–16): 700—707. PMID16846797. doi:10.1016/j.drudis.2006.06.013.