Ciklofosfamid, (engl. Cyclophosphamide), komercijalna imena: Endoxan, Cytoxan, Neosar, Procytox, Revimmune, isto poznat kao citofosfan, je azotni iperit alkilirajući lek,[4] iz oksazoforin grupe. Alkilirajući agens dodaje alkil grupu (CnH2n+1) na DNK. Alkil grupa se vezuje na guanin bazu u DNK molekulu, na azotovom atomu u imidazol prstenu u poziciji 7.
Ovaj lek se koristi za lečenje različitih tipova raka i nekih autoimunih poremećaja. Ciklofosfamid je prolek. On se konvertuje u jetri u aktivni oblik koji ima hemoterapeutsku aktivnost.
Upotreba
Ciklofosfamid se prvenstveno upotreba zajedno sa drugim hemoterapijskim agensima u tretmanu limfoma, nekih oblika leukemije[5] i nekih vrsta čvrstih tumora [6]. Ovo je hemoterapijski lek koji funkcioniše putem usporavanje rasta ćelija.
Ciklofosfamid takođe umanjuje odgovor imunskog sistema na različite bolesti i stanja. Zbog toga je ovaj lek bio korišćen u lečenju različitih non-neoplastičnih autoimunih bolesti gde bolest-modifikujući antireumatski lekovi (DMARD) nisu bili efektivni. Na primer, sistemski eritemski lupus (SLE) sa teškim lupus nefritisom[7] može da reaguje na impulsni tretman ciklofosfamidom. 2005 godine, međutim, standardni tretman za lupus nefritis je promenjen u mikofenolsku kiselinu (MMF). Ciklofosfamid se isto tako kristi za lečenje lipoidne nefroze[8], ozbiljnog reumatoidnog artritisa[9], Vegenerove granulomatoze[10] (pod trgovačkim imenom Cytoxan), i multiple skleroze[11] (pod trgovačkim imenom Revimmune).
Jedna studija sprovedena 2004 godine[12] je pokazala da je biološko dejstvo ciklofosfamida zavisno od doze. Na višim dozama, ovaj lek pokazuje povećanu citotoksičnost i imunosupresiju, dok u nižim kontinuiranim dozama njegove imunostimulatorne i antiangiogenetske osobine dolaze do izražaja. Studija iz 2009-te godine na 17 pacijenata sa docetaksel-otpornim metastatički hormon refraktornom raku prostate (MHRPC) je pokazala PSA smanjenje kod 9 od 17 pacijenata. Srednje preživljavanje je bilo 24 meseca za celu grupu, i 60 meseci za pacijente sa PSA reakcijom. Zaključak ove studije je bio da je niska-doza ciklofosfamida "možda može biti održivo alternativno" lečenje za docetaksel-otporni MHRPC i da je interesantan kandidat za kombinacione terapije, sa npr., imunoterapijom, inhibitorima tirozin kinaze, i antiangiogenezom.[13]
Farmakokinetika/Farmakodinamika
Ciklofosfamid se konvertuje u aktivne metabolite putem dejstva više oksidaza u jetri[14]. Glavni aktivni metabolit je 4-hidroksiciklofosfamid, koji postoji u ekvilibrijumu sa njegovim tautomerom, aldofosfamidom. Najveći deo aldofosfamida je oksidovan enzimom aldehid dehidrogenaza (ALDH) u karboksifosfamid. Mali deo aldofosfamida se konverteje u fosforamid iperit i akrolein. Akrolein je toksičan za epitel bešike i može da dovede do hemoragične cistize. To se može sprečiti upotrebom agresivne hidratacije i/ili leka mesna.
Mehanizam dejstva
Glavni efekat ciklofosfamida je uzrokovan njegovim metabolitom fosforamid iperitom. Taj metabolit se jedino formira u ćelijama koje imaju niske ALDH nivoe. Fosforamid iperit formira DNK veze između i unutar DNK lanaca na guanin N-7 pozicijama. Ovo dovodi do ćelijske smrti.
Ciklofosfamid ima relativno malu hemoterapijsku toksičnost pošto je ALDH prisutan u relativno velikim koncentracijama u stem ćelijama kičmene moždine, jetri i crevnom epitelijumu. ALDH štiti ta aktivno proliferirajuća tkiva protiv toksičnih efekata fosforamid iperita i akroleina putem pretvaranja aldofosfamida karboksifosfamid koji ne dovodi do stvaranja toksičnih metabolita.
Literatura
- ↑ Li Q, Cheng T, Wang Y, Bryant SH (2010). „PubChem as a public resource for drug discovery.”. Drug Discov Today 15 (23-24): 1052-7. DOI:10.1016/j.drudis.2010.10.003. PMID 20970519. edit
- ↑ Evan E. Bolton, Yanli Wang, Paul A. Thiessen, Stephen H. Bryant (2008). „Chapter 12 PubChem: Integrated Platform of Small Molecules and Biological Activities”. Annual Reports in Computational Chemistry 4: 217-241. DOI:10.1016/S1574-1400(08)00012-1.
- ↑ Hettne KM, Williams AJ, van Mulligen EM, Kleinjans J, Tkachenko V, Kors JA. (2010). „Automatic vs. manual curation of a multi-source chemical dictionary: the impact on text mining”. J Cheminform 2 (1): 3. DOI:10.1186/1758-2946-2-3. PMID 20331846. edit
- ↑ Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" Arhivirano 2009-05-15 na Wayback Machine-u in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach Arhivirano 2013-10-04 na Wayback Machine-u. 11 ed. 2008.
- ↑ Shanafelt TD, Lin T, Geyer SM, et al. (June 2007). „Pentostatin, cyclophosphamide, and rituximab regimen in older patients with chronic lymphocytic leukemia”. Cancer 109 (11): 2291–8. DOI:10.1002/cncr.22662. PMID 17514743.
- ↑ Young SD, Whissell M, Noble JC, et al. (2006). „Phase II clinical trial results involving treatment with low-dose daily oral cyclophosphamide, weekly vinblastine, and rofecoxib in patients with advanced solid tumors”. Clinical Cancer Research 12 (10): 3092–8. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-05-2255. PMID 16707607.
- ↑ Steinberg AD, Kaltreider HB, Staples PJ, et al. (August 1971). „Cyclophosphamide in lupus nephritis: a controlled trial”. Annals of Internal Medicine 75 (2): 165–71. PMID 4104337.
- ↑ Brenner and Rector's The Kidney: Volume 8
- ↑ Townes AS, Sowa JM, Shulman LE (May 1976). „Controlled trial of cyclophosphamide in rheumatoid arthritis”. Arthritis & Rheumatism 19 (3): 563–73. PMID 779796.
- ↑ Novack SN, Pearson CM. (April 1971). „Cyclophosphamide therapy in Wegener's granulomatosis”. New England Journal of Medicine 284 (17): 938–42. PMID 5551803.
- ↑ Makhani N, Gorman MP, Branson HM, et al. (June 2009). „Cyclophosphamide therapy in pediatric multiple sclerosis”. Neurology volume=72 72 (24): 2076–82. DOI:10.1212/WNL.0b013e3181a8164c. PMID 19439723.
- ↑ Nicolini A, Mancini P, Ferrari P, et al (2004). „Oral dose cyclophosphamide in metastatic hormone refractory prostate cancer (MHRPC).”. Biomed Parmacother. 58: 447–50.
- ↑ Nelius T, Klatte T, et al (April 2009). „Clinical outcome of patients with docetaxel-resistant hormone-refractory prostate cancer treated with second-line cyclophosphamide-based metronomic chemotherapy”. Medical Oncology (Humana Press Inc.) 27: 363. DOI:10.1007/s12032-009-9218-8. ISSN 1357-0560. [mrtav link]
- ↑ Cohen JL, Jao JY (1970). „Enzymatic basis of cyclophosphamide activation by hepatic microsomes of the rat.”. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 174 (2): 206–10. PMID 4393764.
Vanjske veze
- SAD Nacionalna biblioteka za medicinu: Lek informacioni portal - Ciklofosfamid
Šablon:Intracelularni hemoterapijski agensi
