Rak płuca

Rak płuca
Carcinoma pulmonis
Ilustracja
Przekrój przez płuca. Biały fragment w górnym płacie to rak. Czarne zabarwienia w pozostałych miejscach wskazują, że pacjent był palaczem.
Klasyfikacje
ICD-10

C34
Nowotwór złośliwy oskrzela i płuca

DiseasesDB

7616

MedlinePlus

007194

MeSH

D002283

Rak płuca (inaczej rak oskrzela) – najczęstszy nowotwór złośliwy, na który umiera rocznie na całym świecie 1,6 mln osób[1]. Jest jednym z najgorzej rokujących nowotworów. Stanowi on najczęstszą przyczynę zgonów z powodu raka u mężczyzn i jest na 2. miejscu pod tym względem u kobiet[2][3]. Obecny stan wiedzy wskazuje na to, że największy wpływ na ryzyko zachorowania na raka płuca ma długotrwałe narażenie na wdychane karcynogeny, a zwłaszcza dym tytoniowy[4]. Wydaje się, że w rzadkich przypadkach zachorowań na raka płuca u osób, które nigdy nie paliły tytoniu, do zachorowania dochodzi najczęściej przez połączenie czynników genetycznych[5] oraz ekspozycji na bierne palenie[6][7]. Poza tym radon[8] oraz zanieczyszczenie powietrza[9][10][11][12][13] także mają wpływ na powstawanie raka płuca.

Głównymi objawami choroby przy rozpoznaniu są: kaszel, duszność, ból w klatce piersiowej i krwioplucie. Podstawą rozpoznania jest ocena histopatologiczna pobranych wycinków guza, np. podczas bronchoskopii. Leczenie i rokowanie zależy od typu histologicznego raka oraz stopnia klinicznego zaawansowania i ogólnego stanu zdrowia pacjenta. W leczeniu stosuje się przede wszystkim metody operacyjne (wybrane postacie raka płuc) oraz leczenie ogólnoustrojowe (radioterapię i chemioterapię)[14]. Efekty leczenia raka płuca są niezadowalające i najważniejsze znaczenie w zmniejszeniu śmiertelności z jego powodu ma zwalczanie nałogu palenia tytoniu i innych zagrożeń środowiskowych, w tym reżimu BHP, np. podczas utylizacji azbestu[15].

Epidemiologia

Liczba nowo odnotowanych przypadków nowotworów złośliwych płuca i oskrzela w Polsce w 2010 roku[16].

Jest najczęstszym nowotworem złośliwym w Polsce i na świecie[1]. Według danych z 2002 roku zachorowania na raka płuca stanowią 12,3% wszystkich nowych przypadków raka w ciągu roku[17]. Rak płuca występuje kilka razy częściej u mężczyzn niż u kobiet. W 2002 roku podawano, że rak płuca jest pierwszym pod względem umieralności z powodu chorób nowotworowych wśród mężczyzn i drugim wśród kobiet[16]. Od połowy lat osiemdziesiątych XX wieku obserwuje się zahamowanie zachorowalności wśród mężczyzn. Wśród kobiet liczba zachorowań nadal rośnie[18]. Najwięcej zachorowań na raka płuc występuje w wieku około 60-70 lat[16].

Kraje europejskie o największej zachorowalności na raka płuc wśród mężczyzn i kobiet w 2000 roku (według: Lung Cancer In Europe, ENCR Cancer Fact Sheets, vol.1, Marzec 2002):

Etiologia

Palenie tytoniu

Procent raków płuca przypisywanych wpływowi palenia tytoniu w krajach rozwiniętych
35-69 lat 70 lat+ Wszyscy
Mężczyźni 93,9% 90,3% 92,5%
Kobiety 68,8% 68,9% 68,8%
Wszyscy 88,7% 84,3% 86,6%

Najbardziej znanym czynnikiem ryzyka zachorowania na raka płuc jest palenie tytoniu[4]. Uważa się, że ponad 90% przypadków tej choroby związanych jest z kancerogennym działaniem dymu tytoniowego. Ryzyko zachorowania podnosi także palenie bierne. W dymie tytoniowym występuje ponad 3000 rakotwórczych substancji, należą do nich chlorek winylu, metan, chinolina, hydrazyna, alkaloidy, akroleina, węglowodory aromatyczne, metale ciężkie (np. kadm, ołów, nikiel, polon) oraz szereg różnorodnych amin, fenoli, alkoholi, estrów, eterów, aldehydów czy amidów. Ponadto w skład dymu wchodzą toksyczne gazy takie jak tlenek węgla, cyjanowodór, formaldehyd, amoniak, dwutlenek azotu[19]. Głównymi kancerogenami są węglowodory aromatyczne (benzopiren, dibenzoantracen), które powodują mutacje antyonkogenu p-53[20]. Ryzyko wystąpienia raka płuca jest zależne od liczby wypalanych papierosów w ciągu doby, a także od czasu trwania nałogu[21][22].

Inne

Innym istotnym czynnikiem zwiększającym ryzyko zachorowania na raka płuca jest narażenie zawodowe na szkodliwe substancje m.in.[23]

Znaczenie mają ponadto:

Radon

Radon jest bezbarwnym i bezzapachowym gazem powstającym w wyniku rozpadu radioaktywnego radu, który z kolei jest produktem rozpadu uranu znajdującego się w skorupie ziemskiej. Produkty rozpadu promieniotwórczego jonizują materiał genetyczny, co wywołuje mutacje które czasami mogą doprowadzić do powstania nowotworu. Ekspozycja na radon jest po paleniu tytoniu drugim głównym czynnikiem sprawczym raka płuc[27].

Stężenia radonu wahają się miejscowo w zależności od składu miejscowej gleby i skał. Przykładowo w Kornwalii (w Wielkiej Brytanii), gdzie pod warstwą gleby występuje granit, radon jest poważnym problemem i budynki muszą być dobrze wentylowane, aby obniżyć stężenie radonu. Amerykańska Agencja Ochrony Środowiska (EPA) podaje, że jeden na 15 domów w USA ma podniesiony poziom radonu powyżej normy wyznaczonej na 4 pikokiury na litr (pCi/l)[28]. Stan Iowa ma najwyższe średnie stężenia radonu w Stanach Zjednoczonych. Wykonane tam badania wykazały o 50% większe ryzyko wystąpienia raka płuca przy dłuższej ekspozycji na aktywność promieniotwórczą ponad wyznaczone przez EPA 4 pCi/l[29].

Azbest

Azbest może powodować różne choroby płuc, zwiększa także ryzyko raka płuc. Azbest i palenie papierosów działają synergistycznie w wywoływaniu raka płuca[30].

Azbest może także wywoływać nowotwór złośliwy opłucnej, zwany międzybłoniakiem opłucnej.

Niektóre badania naukowe wykluczają azbest chryzotylowy jako przyczynę zwiększenia śmiertelności z powodu raka płuc i międzybłoniaka opłucnej[31].

Wirusy

Wirusy są znanymi czynnikami sprawczymi raka płuc u zwierząt[32][33], a niedawne badania sugerują podobny potencjał u ludzkich wirusów. Do podejrzewanych wirusów należą: ludzki wirus brodawczaka[34], wirus JC[35], simian virus 40 (SV40), wirus BK oraz cytomegalowirus[36].

Patofizjologia

Podobnie jak w przypadku innych raków, rak płuca jest inicjowany przez aktywację onkogenów lub inaktywację genów supresorowych[37].

 Osobny artykuł: Karcynogeneza.

Onkogeny to jedne z genów odpowiedzialnych za powstanie nowotworu. Protoonkogeny przekształcają się w onkogeny w wyniku ekspozycji na określone karcynogeny[38]. Mutacje protoonkogenu K-ras są odpowiedzialne za 20-30% niedrobnokomórkowych raków płuca[39].

Uszkodzenia chromosomów mogą doprowadzić do utraty heterozygotyczności. To z kolei może spowodować inaktywację genów supresorowych. Uszkodzone chromosomy 3p, 5q, 13q i 17p są szczególnie powszechne w raku drobnokomórkowym płuca. Gen supresorowy TP53, zlokalizowany na chromosomie 17p jest często nieprawidłowy (zmutowany)[40].

Mutacje genów skutkują zmianami ekspresji białek takich jak: p53, Bcl-2 czy Bax, które to zmiany według niektórych autorów mają wpływ na rokowanie u chorych na raka płuca[41].

Z rakiem płuca jest powiązanych kilka polimorfizmów genetycznych. Dotyczą one m.in. genu kodującego interleukinę 1[42], cytochrom P450[43], promotory apoptozy, takie jak kaspaza-8[44]. oraz cząsteczki naprawiające DNA, jak XRCC1[45]. Ludzie posiadający pewne formy tych genów mają zwiększone ryzyko wystąpienia raka płuca po wystąpieniu ekspozycji na karcynogeny.

Klasyfikacja

Rak płuca wywodzi się z nabłonka oskrzelowego.

Podział histologiczny według WHO

Częstość występowania nowotworów złośliwych płuca[46]
Typ histologiczny Częstość (%)
Niedrobnokomórkowy rak płuca 80,4
Drobnokomórkowy rak płuca 16,8
Rakowiak[47] 0,8
Mięsak[48] 0,1
Nieokreślony rak płuca 1,9
Podtypy niedrobnokomórkowego raka płuc[46]
Podtyp histologiczny Częstość występowania pośród wszystkich nowotworów złośliwych płuca (%)
Rak płaskonabłonkowy płuca 31,1
Gruczolakorak Gruczolakorak (nieokreślony) 23,2
Rak oskrzelikowo-pęcherzykowy 3,0
Rak gruczołowo-płaskonabłonkowy 1,2
Gruczolakorak brodawkowaty 0,7
Rak mukoepidermoidny[49] 0,1
Rak gruczołowy, torbielowaty[50] 0,04
Inne określone gruczolakoraki 1,1
Rak wielkokomórkowy 10,7
Rak olbrzymio- i wrzecionowatokomórkowy 0,4
Inny/nieokreślony niedrobnokomórkowy rak płuca 8,9
Obraz histopatologiczny drobnokomórkowego raka płuca – materiał biopsyjny
  1. Rak płaskonabłonkowy brodawkowy, jasnokomórkowy, drobnokomórkowy, bazaloidny
  2. Rak anaplastyczny drobnokomórkowy
    • mieszany
  3. Rak gruczołowy
    • zrazikowy
    • brodawkowy
    • oskrzelikowo-pęcherzykowy
    • lity, z produkcją śluzu
    • mieszany + warianty:
      • wysokozróżnicowany płodowy
      • śluzowy
      • torbielowaty śluzowy
      • z komórek sygnetowatych
      • z komórek jasnych
  4. Rak anaplastyczny wielokomórkowy + warianty:
    • neuroendokrynny
    • bazaloidny
    • typu lymphoepithelioma
    • z komórek jasnych
    • rabdoidny
  5. Rak mieszany (gruczołowo-płaskonabłonkowy)
  6. Rakowiak (typowy i atypowy)
  7. Raki gruczołów oskrzelowych (śluzowo-naskórkowy, gruczołowo-torbielowaty i inne)
  8. Inne typy

Podział kliniczny

Klinicznie wyróżniamy dwa typy pierwotnych nowotworów złośliwych płuc:

  1. Rak drobnokomórkowy (SCLC) – nienadający się do leczenia operacyjnego, nieco lepiej poddający się leczeniu chemicznemu i (lub) napromienianiu (około 17%[46] – 25%). Charakteryzuje się ponadto szybkim wzrostem i wczesnym tworzeniem przerzutów.
  2. Rak niedrobnokomórkowy (NSCLC) – oporny na chemioterapię, natomiast nadający się do leczenia operacyjnego (około 75% – 80%[46]) i radioterapii.
    • Rak płaskonabłonkowy (SCC) (około 31%[46] – 40%, według Harrisona 29%[14])
    • Gruczolakorak (AC) (około 25% – 29%[46]), w tym rak pęcherzykowokomórkowy oskrzeli
    • Rak wielkokomórkowy (LCC) (około 10%[46])

Przerzuty

Płuca są miejscem, gdzie często przerzutują nowotwory z innych części ciała. Można określić miejsce ich pochodzenia i dlatego przerzut raka sutka do płuca jest dalej nazywany rakiem sutka. Posiadają one charakterystyczny okrągły kształt na zdjęciach rentgenowskich[51].

Pierwotne nowotwory płuca najczęściej przerzutują do nadnerczy, wątroby, mózgu i kości.

Ocena zaawansowania choroby

Klasyfikacja TNM

Od 2010 roku międzynarodową klasyfikację TNM zaleca się stosować w ocenie stopnia zaawansowania zarówno niedrobnokomórkowego, jak i drobnokomórkowego raka płuca, a ponadto rakowiaków. W klasyfikacji tej bierze się pod uwagę cechy guza pierwotnego w płucu, obecność przerzutów w węzłach chłonnych oraz obecność przerzutów odległych. W poprzedniej wersji, obowiązującej do 2010 roku, klasyfikację tę stosowano jedynie do oceny zaawansowania raka niedrobnokomórkowego[52][53].

guz pierwotny (cecha T)
Tx nie można ocenić pierwotnego guza lub guz stwierdzony na podstawie wykazania obecności komórek nowotworowych w ślinie albo popłuczynach oskrzelowych, ale nie uwidoczniony w badaniu bronchoskopowym lub radiologicznym
T0 brak cech guza pierwotnego
Tis rak przedinwazyjny (in situ)
T1 guz o największym wymiarze ≤ 3 cm, otoczony tkanką płuc lub opłucną trzewną, w bronchoskopii nie nacieka oskrzeli głównych
T1a największy wymiar guza ≤ 2 cm[54]
T1b największy wymiar guza ≥ 2 cm i ≤ 3 cm
T2 guz posiadający jedną z cech:
  • największy wymiar > 3 cm i ≤ 7 cm
  • naciekający oskrzele główne w odległości ≥ 2 cm od ostrogi tchawicy
  • naciekający opłucną płucną
  • powodujący niedodmę lub zapalenie płuca wywołane przez obturację oskrzela i sięgające do wnęki płuca, lecz nie obejmujące go całego
T2a największy wymiar guza > 3 cm i ≤ 5 cm
T2b największy wymiar guza ≥ 5 cm i ≤ 7 cm
T3 gdy guz posiada jedną z cech:
  • największy wymiar guza > 7 cm
  • guz nacieka opłucną ścienną, w tym guz Pancoasta niezakwalifikowany do grupy z cechą T4[55], albo guz nacieka przeponę, nerw błędny, opłucną śródpiersiową bądź osierdzie
  • guz oskrzela głównego leżący w odległości < 2 cm od ostrogi tchawicy, ale jej nienaciekający
  • guz, któremu towarzyszy niedodma lub zapalenie całego płuca wywołane obturacją oskrzela
  • obecne jest odrębne ognisko/ogniska nowotworu w tym samym płacie płuca
T4 gdy występuje jedna z cech:
przerzuty do okolicznych węzłów chłonnych (cecha N)
Nx ocena regionalnych węzłów chłonnych jest niemożliwa
N0 nie stwierdza się przerzutów do okolicznych węzłów chłonnych
N1 przerzuty do węzłów okołooskrzelowych, wnękowych lub wewnątrzpłucnych po tej samej stronie co guz lub ich naciekanie
N2 przerzuty do węzłów śródpiersiowych po stronie guza i węzłów pod ostrogą tchawicy
N3 gdy spełniona jest jedna z cech:
  • przerzuty do węzłów wnękowych lub śródpiersiowych po stronie przeciwnej niż guz
  • przerzuty do węzłów nadobojczykowych
  • przerzuty do węzłów chłonnych wzdłuż mięśni pochyłych po tej samej lub przeciwnej stronie co guz
przerzuty odległe (cecha M)
Mx ocena obecności przerzutów odległych niemożliwa
M0 nie stwierdza się przerzutów odległych
M1 przerzuty odległe obecne
M1a odrębne ognisko nowotworu w przeciwległym płucu niż guz pierwotny, guzki opłucnowe lub nowotworowy wysięk w opłucnej albo osierdziu[56]
M1b stwierdza się przerzuty odległe poza klatką piersiową

Stopień zaawansowania klinicznego niedrobnokomórkowego raka płuca

Stopień zaawansowania klinicznego (ang. staging) zależy od stopnia poszczególnych cech w klasyfikacji TNM i ma znaczenie w wyborze metody leczenia choroby, a szczególnie w kwalifikacji pacjenta do leczenia operacyjnego.

stopień T N M
rak utajony x 0 0
0 is 0 0
IA 1a, 1b 0 0
IB 2a 0 0
IIA 2b 0 0
1a, 1b, 2a 1 0
IIB 2b 1 0
3 0 0
IIIA 1a, 1b, 2a, 2b 2 0
3 1, 2 0
4 0, 1 0
IIIB 4 2 0
każdy 3 0
IV każdy każdy 1

Histologiczne stopnie złośliwości niedrobnokomórkowego raka płuca (ang. grading)

  • GX – nie można ocenić stopnia zróżnicowania
  • G1 – rak dobrze zróżnicowany
  • G2 – rak średnio zróżnicowany
  • G3 – rak słabo zróżnicowany
  • G4 – rak niezróżnicowany

Objawy

Objawy podmiotowe

Objawy raka płuca pojawiają się często dopiero w zaawansowanym stadium choroby; w większości przypadków są to objawy niecharakterystyczne.

  • Objawy przerzutów odległych
    • objawy przerzutów do kości – ból kości, złamania patologiczne
    • objawy przerzutów do mózgu – ból głowy, drgawki, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, niedowłady, zaburzenia osobowości
    • objawy przerzutów do wątroby – ból brzucha, nudności, spadek masy ciała, żółtaczka

Objawy w badaniu przedmiotowym

  • osłuchowe i opukowe cechy niedodmy, nacieku, płynu w jamie opłucnowej
  • powiększenie węzłów chłonnych
  • powiększenie wątroby
  • nieprawidłowości w badaniu neurologicznym
  • palce pałeczkowate
  • cechy wyniszczenia

Badania dodatkowe

Położony obwodowo guz płuca lewego w klasycznym radiogramie klatki piersiowej
Powyższy guz w badaniu tomokomputerowym

Diagnostyka obrazowa

W rozpoznawaniu i monitorowaniu przebiegu raka płuca wykorzystuje się następujące badania obrazowe:

Badanie RTG klatki piersiowej

Zmiany radiologiczne w raku płuca:

  • cień okrągły w miąższu płuca
  • niedodma
  • powiększenie węzłów chłonnych wnęk lub śródpiersia
  • obecność płynu w jamie opłucnowej
  • przerzuty do kości i zmiany związane z bezpośrednim nacieczeniem kości przez guz
  • uniesienie kopuły przepony po stronie guza związane z porażeniem nerwu przeponowego

Prawidłowy obraz RTG klatki piersiowej nie wyklucza raka płuca.

Tomografia komputerowa klatki piersiowej

  • spiralna wielorzędowa tomografia komputerowa
  • tomografia komputerowa sekwencyjna wysokiej rozdzielczości (HRCT) – badanie wykorzystywane tylko w ocenie śródmiąższu płuc

Pozytonowa tomografia emisyjna (PET i PET-CT)

Badanie szczególnie przydatne w:

  • ocenie przerzutów do węzłów chłonnych śródpiersia,
  • ocenie zasięgu nowotworu w ognisku niedodmy,
  • poszukiwaniu przerzutów poza klatką piersiową,
  • w kwalifikacji do leczenia operacyjnego,
  • w określaniu obszaru napromieniania guza[58][59].

Istotnym problemem w wykorzystaniu badania jest zagadnienie interpretacji wyników PET, która będąc metodą bardzo czułą potrafi stwarzać problemy diagnostyczne (zdarzają się niekiedy wyniki fałszywie dodatnie). Ponadto ta metoda diagnostyczna obarczona jest wysokim kosztem[60].

Bronchoskopia

Badanie bronchoskopowe umożliwia m.in.:

Badania morfologiczne

Badania te służą wykrywaniu komórek nowotworowych w różnego typu materiale tkankowym:

Wykorzystanie badań morfologicznych ma też znaczenie w opracowaniu metod wczesnego wykrywania raka płuca. Prowadzone były między innymi badania, na podstawie których uznano, że wykazana metodami immunohistochemicznymi nadekspresja białka p-53 w ogniskach dysplazji, w materiale pobranym z nabłonka oskrzela w trakcie bronchoskopii, może być wykorzystywanym klinicznie markerem wczesnego raka[61].

Badania laboratoryjne

Znaczenie tych badań w diagnostyce raka płuca jest niewielkie. Wykonuje się:

Leczenie

Leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca

Metoda leczenia zależy od:

  • stopnia zaawansowania
    • stopień I i II – leczenie operacyjne i chemioterapia po operacji
    • stopień IIIA – leczenie operacyjne oraz ewentualnie chemioterapia lub radioterapia przed operacją
    • stopień IIIB – radioterapia ewentualnie połączona z chemioterapią
    • stopień IV – chemioterapia paliatywna lub leczenie objawowe
  • wydolności narządów organizmu człowieka
  • ogólnego stanu pacjenta

Leczenie operacyjne

Jest to podstawowa metoda terapii w stopniu I i II zaawansowania oraz w niektórych przypadkach stopnia IIIA (stopień ten stanowi tzw. granicę operacyjności, uważa się, że bardziej zaawansowane stadia choroby w zdecydowanej większości przypadków nie kwalifikują się już do leczenia chirurgicznego). Zabieg operacyjny polega na doszczętnej resekcji guza wraz z otaczającym miąższem płucnym. Wyróżnia się zabiegi operacyjne o różnym zakresie:

Ocena stopnia doszczętności resekcji:

  • R0 – doszczętność makroskopowa oraz mikroskopowa
  • R1 – brak doszczętności w badaniu mikroskopowym
  • R2 – brak doszczętności w badaniu makroskopowym

Doszczętność makroskopowa oznacza pewność co do usunięcia całego guza na podstawie oceny dokonanej za pomocą wzroku. Oceny tej dokonuje chirurg w czasie operacji lub patomorfolog podczas wstępnego oglądania materiału operacyjnego. Natomiast doszczętność mikroskopowa oznacza brak stwierdzenia komórek nowotworowych w badaniu histopatologicznym w linii wycięcia usuniętej tkanki z zachowaniem odpowiedniego marginesu tkanki zdrowej między nowotworem a linią cięcia.

Radioterapia

Metoda leczenia u chorych niezakwalifikowanych z różnych względów do operacji. Stosuje się radioterapię radykalną, której celem jest całkowite zniszczenie komórek nowotworowych oraz radioterapię paliatywną służącą zmniejszeniu wymiarów guza, a przez to poprawie komfortu życia pacjenta przez zmniejszenie nasilenia dolegliwości.

Zastosowanie w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca mają następujące typy radioterapii radykalnej:

  • teleradioterapia z zastosowaniem dodatkowych metod
    • radioterapia konformalna – polega na dopasowaniu za pomocą specjalnych programów komputerowych obszaru napromieniania do kształtu i położenia guza
    • hiperfrakcjonowanie – podawanie kilku dawek promieniowania w ciągu doby
  • brachyterapia

Chemioterapia

Leki stosowane w monoterapii lub leczeniu skojarzonym raka płuca to między innymi: cisplatyna, karboplatyna, mitomycyna, ifosfamid, winblastyna, erlotynib.

Chemioterapeutyki nowej generacji stosowane w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca to taksany (paklitaksel oraz docetaksel), winorelbina i gemcytabina. Stosowane nawet w monoterapii wykazują większą siłę działania niż leki starsze podawane w skojarzonych schematach leczenia. Winorelbina oraz gemcytabina są ponadto lepiej tolerowane przez pacjentów. Uważa się, że wzrost skuteczności nowoczesnych leków może wiązać się nie tylko z ich właściwościami, ale również z możliwością indywidualnego doboru programu leczenia w zależności od oceny czynników molekularnych, lepszą niż w przeszłości diagnostyką, dobrym leczeniem wspomagającym[64].

Leczenie skojarzone

Łączy się chemioterapię z radioterapią co wydłuża przeżycie, ale zwiększa toksyczność leczenia. Chemioterapię lub radioterapię można również łączyć z leczeniem operacyjnym.

Pewne nadzieje są wiązane z uzupełnieniem chemioterapii zastosowaniem zmiennego pola elektrycznego (ang. tumor-treating fields)[65]

W maju 2018 roku w ramach aktualizacji listy leków refundowanych przez Narodowy Fundusz Zdrowia polscy pacjenci zyskali dostęp w ramach programu lekowego do leczenia immunoterapią (niwolumab, pembrolizumab) zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca[66].

Inne metody terapii

Leczenie przerzutów

  • przerzuty do kości – napromienianie okolicy guza przerzutowego
  • przerzuty do mózgu – naświetlanie lub leczenie neurochirurgiczne
  • zespół żyły głównej górnej – radioterapia
  • rozsiew nowotworu do wielu narządów drogą krwi – chemioterapia

W każdym przypadku należy pamiętać o stosowaniu leków przeciwbólowych zgodnie z zasadami leczenia bólu nowotworowego.

Leczenie drobnokomórkowego raka płuca

Podstawą leczenia tej najbardziej agresywnej postaci raka płuca jest chemioterapia. Najczęściej stosuje się następujące, silnie działające cytostatyki: cisplatyna, etopozyd, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna. Ważną rolę odgrywa lek pomocniczy – ondansetron, który hamując odruchy wymiotne poprawia komfort chorego. W wielu przypadkach konieczne jest podanie czynnika wzrostu granulocytów, celem zwalczenia neutropenii. Chemioterapeutyki zwykle podaje się w skojarzeniu przez kilka miesięcy. Pomimo dobrej odpowiedzi na leczenie rokowanie jest poważne. Wiąże się to ze znacznym stopniem złośliwości nowotworu i działaniem ubocznym cytostatyków, szczególnie ich mielotoksyczności.

Istnieją hipotezy o możliwym, korzystnym wpływie heparyny drobnocząsteczkowej[67] u chorych na drobnokomórkowego raka płuca, przyjmujące taką biologiczną przesłankę, że te leki mogą mieć większą skuteczność przeciwnowotworową w zakresie hamowania angiogenezy i szerzenia się nowotworu na wcześniejszych etapach choroby.


Oceny skuteczności chemioterapii dokonuje się za pomocą systemu RECIST wyróżniając remisję całkowitą, częściową, stabilizację lub progresję choroby:

  • remisja całkowita – ustąpienie wszystkich zmian nowotworowych,
  • remisja częściowa – zmniejszenie wymiarów wszystkich zmian nowotworowych o ≥ 30% przez ≥ niż 4 tygodnie,
  • progresja – powiększenie się przynajmniej jednej zmiany o > 20% lub pojawienie się nowej zmiany,
  • stabilizacja – wszystkie pozostałe przypadki.

Leczenie postaci ograniczonej

  • chemioterapia
  • napromienianie ogniska pierwotnego nowotworu wraz z regionalnymi węzłami chłonnymi
  • leczenie skojarzone: chemioterapia i radioterapia
  • profilaktyczne napromienianie mózgu w przypadku remisji całkowitej

Leczenie postaci rozsianej

Stosuje się chemioterapię paliatywną, o ile nie ma przeciwwskazań.

Rokowanie

Rak płuca jest nowotworem rokującym źle. Wynika to głównie z powodu wykrycia choroby w zaawansowanym stadium i dużej złośliwości samego nowotworu. Odsetek przeżyć 5-letnich jest niższy niż 10%. W przypadku raka niedrobnokomórkowego za jedyną, dającą szansę na całkowite wyleczenie metodę terapii, uznaje się prawidłowo przeprowadzony zabieg operacyjny. W stopniu I odsetek 5-letnich przeżyć wśród pacjentów operowanych sięga 70%, ale chorzy z tak niskim stopniem zaawansowania choroby stanowią mniejszość. W stopniu IIIA (granica operacyjności) wspomniany odsetek wynosi maksymalnie 30%. W stopniu IV przeżycia 5-letnie się nie zdarzają. Rak drobnokomórkowy od samego początku rokuje bardzo źle, 5 lat przeżywa około 2% chorych. Nawet w przypadku pomyślnego rokowania skutkiem agresywnego leczenia jest poważne upośledzenie wydolności organizmu, co rodzi niepełnosprawność i niezdolność do pracy.

Profilaktyka

Profilaktyka pierwotna

Profilaktyka pierwotna polega na wszelkich działaniach, które zapobiegają rozwojowi raka płuca. Zwalczanie raka płuca na szeroką skalę przez politykę zdrowotną państw i organizacji o zasięgu ponadnarodowym polega przede wszystkim na zwalczaniu palenia tytoniu i narażania na działanie dymu tytoniowego (palenie bierne) w środowisku pracy i w miejscach publicznych. Jedną z metod walki z nikotynizmem jest ograniczenie, bądź też zakaz reklamy wyrobów tytoniowych obowiązujący między innymi w Unii Europejskiej[68]. Zakaz reklamy oraz obowiązek umieszczania napisów ostrzegawczych na opakowaniach wyrobów tytoniowych reguluje również obowiązująca od 27 lutego 2005 roku Ramowa Konwencja o Ograniczaniu Zdrowotnych Następstw Palenia Tytoniu (ang. Framework Convention on Tobacco Control – FCTC) przygotowana przez Światową Organizację Zdrowia[69][70]. Niektóre kraje, w tym i kraje UE wprowadzają coraz bardziej ostre restrykcje związane z paleniem w miejscach publicznych (np. puby i restauracje)[71][72][73].

Do działań mających na celu ograniczenie liczby zachorowań na nowotwory płuc należy również zakaz produkcji wyrobów z azbestu oraz usuwanie ze środowiska wytworzonych w przeszłości. W Polsce działania takie prowadzone są na podstawie ustawy z dnia 19 czerwca 1997 roku o zakazie stosowania wyrobów zawierających azbest oraz uchwały Rady Ministrów RP z dnia 14 lipca 2009 w sprawie sposobów bezpiecznego użytkowania oraz warunków usuwania wyrobów zawierających azbest[74].

Profilaktyka wtórna, screening

Są to wszelkie działania polegające na wykrywaniu wczesnych stadiów nowotworu u osób zdrowych, bez objawów:

  • okresowe badania rtg klatki piersiowej
  • okresowe badania TK klatki piersiowej
  • cytologiczne badanie plwociny.

W badaniu naukowym z 2006 przeprowadzonym przez Presbyterian Hospital i Weill Medical College z Cornell University w Nowym Jorku wykazano przydatność wykonywania przesiewowych badań profilaktycznych za pomocą spiralnej tomografii komputerowej o niskiej dawce promieniowania[75]. Badanie to wykazało, że wykonywanie tego typu badań screeningowych jest tak samo lub bardziej uzasadnione jak wykonywanie mammografii piersi w celu wykrywania raka sutka.

Historia

Rak płuca był bardzo rzadki przed pojawieniem się palenia papierosów. W 1878 raki płuc stanowiły 1% wszystkich nowotworów złośliwych, jakie spotykano w sekcji zwłok, ale procent ten wzrósł do 10-15% na początku XX wieku[76]. Liczba przypadków znanych w literaturze medycznej w 1912 wyniosła tylko 374 przypadki na całym świecie[77]. Badanie wśród brytyjskich lekarzy przeprowadzone w latach 1950. jako pierwsze dostarczyło dobry dowód na związek pomiędzy paleniem a rakiem płuca[78].

Radon powiązano z rakiem płuca po raz pierwszy w związku z przypadkami wśród górników z Rudaw niedaleko Schneebergu w Saksonii. Wydobywano tam srebro od 1470, jednakże złoża są bogate w uran i rad, w chodnikach jest wysokie stężenie radonu. U górników rozwijała się nieproporcjonalna liczba chorób płuc, które zostały ostatecznie rozpoznane jako rak w latach 1870. Około 75% górników zmarło z powodu raka płuc. Pomimo odkrycia kontynuowano wydobycie do lat 1950 z powodu zapotrzebowania ZSRR na uran[79].

Klasyfikacja ICD10

kod ICD10 nazwa choroby
ICD-10: C34 Nowotwór złośliwy oskrzela i płuca
ICD-10: C34.0 oskrzele główne
ICD-10: C34.1 płat górny płuca lub oskrzele płatowe górne
ICD-10: C34.2 płat środkowy płuca lub oskrzele płatowe środkowe
ICD-10: C34.3 płat dolny płuca lub oskrzele płatowe dolne
ICD-10: C34.8 zmiany przekraczające granice oskrzela i płuca
ICD-10: C34.9 oskrzele lub płuco, nieokreślone

Przypisy

  1. ↑ a b World Cancer Report 2014. World Health Organization, Feb 2014. [dostęp 2018-07-18]. (ang.).
  2. ↑ Deaths by cause, sex and mortality stratum. World Health Organization, 2004. [dostęp 2007-06-01].
  3. ↑ Lung Cancer Facts (Women). National Lung Cancer Partnership, 2006. [dostęp 2007-05-26]. [zarchiwizowane z tego adresu (2007-07-09)].
  4. ↑ a b JM Samet, Wiggins CL, Humble CG, Pathak DR. Cigarette smoking and lung cancer in New Mexico. „American Review of Respiratory Disease”. 137 (5), s. 1110-1113, May 1988. PMID: 3264122. 
  5. ↑ OY. Gorlova, SF. Weng, Y. Zhang, CI. Amos i inni. Aggregation of cancer among relatives of never-smoking lung cancer patients. „Int J Cancer”. 121 (1), s. 111-8, Jul 2007. DOI: 10.1002/ijc.22615. PMID: 17304511. 
  6. ↑ AJ. Sasco, MB. Secretan, K. Straif. Tobacco smoking and cancer: a brief review of recent epidemiological evidence. „Lung Cancer”. 45 Suppl 2, s. S3-9, Aug 2004. DOI: 10.1016/j.lungcan.2004.07.998. PMID: 15552776. 
  7. ↑ AK. Hackshaw, MR. Law, NJ. Wald. The accumulated evidence on lung cancer and environmental tobacco smoke. „BMJ”. 315 (7114), s. 980-8, Oct 1997. PMID: 9365295. 
  8. ↑ O Catelinois, Rogel A, Laurier D et al.. Lung Cancer Attributable to Indoor Radon Exposure in France: Impact of the Risk Models and Uncertainty Analysis. „Environmental Health Perspectives”. 114 (9), s. 1361-1366, 2006. National Institute of Environmental Health Science. 
  9. ↑ a b Z Kabir, Bennett K, Clancy L. Lung cancer and urban air-pollution in dublin: a temporal association?. „Irish Medical Journal”. 100 (2), s. 367-369, 2007. PMID: 17432813. 
  10. ↑ a b YM Coyle, Minahjuddin AT, Hynan LS, Minna JD. An ecological study of the association of metal air pollutants with lung cancer incidence in Texas. „Journal of Thoracic Oncology”. 1 (7), s. 654-661, 2006. PMID: 17409932. 
  11. ↑ a b HF Chiu, Cheng MH, Tsai SS, Wu TN, Kuo HW, Yang CY. Outdoor air pollution and female lung cancer in Taiwan. „Inhal Toxicol”. 18 (13), s. 1025-1031, Dec 2006. PMID: 16966302. 
  12. ↑ Juszko-Piekut M, Kołosza Z, Moździerz A. The influence of selected environmental factorc on lung cancer incidence in immigrant population of industrial areas. Polish Journal of Environmental Studies. Vol.13, Supplement II (2004), 174-180.
  13. ↑ Zemła B, Zielonka I, Skalska-Vorbrodt J, Kołosza Z, Banasik R. Rak płuca wśród autochtonów i imigrantów Górnego Śląska a palenie tytoniu, narażenia w mikrośrodowiskach pracy i zanieczyszczenia atmosfery. Wiad. Lek. 45. 9-10 (1992), 349-353.
  14. ↑ a b John D Minna: Harrison's Principle's of Internal Medicine. 2005, s. 506. DOI: 10.1036/0071402357.
  15. ↑ Peto R, Darby S, Deo H i wsp. Smoking, smoking cessation and lung cancer in the UK since 1950: combination of national statistics with two case-control studies. „BMJ”. 321, s. 323-329, 2000. 
  16. ↑ a b c Raporty na podstawie danych Centrum Onkologii. Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów Centrum Onkologii – Instytut w Warszawie. [dostęp 2007-07-21]. [zarchiwizowane z tego adresu (2012-10-03)].
  17. ↑ Jerzy E. Tyczyński, Freddie Bray, D. Maxwell Parkin. Lung cancer in Europe. „ENCR Cancer Fact Sheets”. 1, March 2002. International Agency for Research on Cancer. (ang.). 
  18. ↑ A. Jemal, R. Siegel, E. Ward, T. Murray i inni. Cancer statistics, 2007. „CA Cancer J Clin”. 57 (1). s. 43-66. PMID: 17237035. 
  19. ↑ IARC monographs on the evaluation of the carcinogenic risk of chemicals to humans. Tobacco smoking, IARC, Lyon, France 1986, vol. 38.
  20. ↑ Vineis P et al. Tobacco and cancer: recent epidemiological evidence. J Natl Cancer Inst 96(2), 99-106, 2004.
  21. ↑ R. Doll, R. Peto, J. Boreham, I. Sutherland. Mortality in relation to smoking: 50 years' observations on male British doctors. „BMJ”. 328 (7455), s. 1519, Jun 2004. DOI: 10.1136/bmj.38142.554479.AE. PMID: 15213107. 
  22. ↑ Juszko-Piekut M, Olczyk D. Palenie papierosów jako czynnik ryzyka w etiologii raka płuca wśród mieszkańców Górnego Śląska. Medycyna Środowiskowa. 2003. 6(1), 25-30
  23. ↑ Szydłowska-Stańczyk I., Szeszenia-Dąbrowska N., Zawodowe uwarunkowania raka płuca w badaniach epidemiologicznych, Medycyna Pracy 2001, 51; 1; 27-34.
  24. ↑ Juszko-Piekut M., Kołosza Z., Moździerz A., The influence of selected environmental factorc on lung cancer incidence in immigrant population of industrial areas, Polish Journal of Environmental Studies Vol.13, Supplement II (2004), 174-180.
  25. ↑ Zemła B., Zielonka I., Skalska-Vorbrodt J., Kołosza Z., Banasik R., Rak płuca wśród autochtonów i imigrantów Górnego Śląska a palenie tytoniu, narażenia w mikrośrodowiskach pracy i zanieczyszczenia atmosfery, Wiad. Lek. 45. 9-10 (1992), 349-353.
  26. ↑ Krasińska L., Niestabilność mikrosatelitarna w raku płuca, Nowotwory – Journal of Oncology (2002), T. 52, 45-51.
  27. ↑ O. Catelinois, A. Rogel, D. Laurier, S. Billon i inni. Lung cancer attributable to indoor radon exposure in France: impact of the risk models and uncertainty analysis. „Environ Health Perspect”. 114 (9), s. 1361-6, Sep 2006. PMID: 16966089. 
  28. ↑ Radiation information: radon. Environmental Protection Agency, Oct 2006. [dostęp 2007-05-25].
  29. ↑ RW Field, Steck DJ, Smith BJ et al.. Residential radon gas exposure and lung cancer: the Iowa Radon Lung Cancer Study. „American Journal of Epidemiology”. 151 (11), s. 1091-1102, Jun 2000. Oxford Journals. 
  30. ↑ EC. Hammond, IJ. Selikoff, H. Seidman. Asbestos exposure, cigarette smoking and death rates. „Ann N Y Acad Sci”. 330, s. 473-90, 1979. PMID: 294198. 
  31. ↑ Science and publications. www.chrysotile.com. [dostęp 2010-07-30]. [zarchiwizowane z tego adresu (2010-08-06)].
  32. ↑ C Leroux, Girard N, Cottin V et al.. Jaagsiekte Sheep Retrovirus (JSRV): from virus to lung cancer in sheep. „Veterinary Research”. 38 (2), s. 211-228, Mar-Apr 2007. PMID: 17257570. 
  33. ↑ M. Palmarini, H. Fan. Retrovirus-induced ovine pulmonary adenocarcinoma, an animal model for lung cancer.. „J Natl Cancer Inst”. 93 (21), s. 1603-14, Nov 2001. PMID: 11698564. 
  34. ↑ YW. Cheng, HL. Chiou, GT. Sheu, LL. Hsieh i inni. The association of human papillomavirus 16/18 infection with lung cancer among nonsmoking Taiwanese women.. „Cancer Res”. 61 (7), s. 2799-803, Apr 2001. PMID: 11306446. 
  35. ↑ H Zheng, Aziz HA, Nakanishi Y et al.. Oncogenic role of JC virus in lung cancer. „Journal of Pathology”. 212 (3), s. 306-315, May 2007. PMID: 17534844. 
  36. ↑ L Giuliani, Jaxmar T, Casadio C et al.. Detection of oncogenic viruses (SV40, BKV, JCV, HCMV, HPV) and p53 codon 72 polymorphism in lung carcinoma. „Lung Cancer”, Mar 2007. PMID: 17400331. 
  37. ↑ KM Fong, Sekido Y, Gazdar AF, Minna JD. Lung cancer. 9: Molecular biology of lung cancer: clinical implications. „Thorax”. 58 (10), s. 892-900, Oct 2003. BMJ Publishing Group Ltd.. PMID: 14514947. 
  38. ↑ R Salgia, Skarin AT. Molecular abnormalities in lung cancer. „Journal of Clinical Oncology”. 16 (3), s. 1207-1217, Mar 1998. PMID: 9508209. 
  39. ↑ S Aviel-Ronen, Blackhall FH, Shepherd FA, Tsao MS. K-ras mutations in non-small-cell lung carcinoma: a review. „Clinical Lung Cancer”. 8 (1), s. 30-38, lipiec 2006. Cancer Information Group. PMID: 16870043. 
  40. ↑ TR. Devereux, JA. Taylor, JC. Barrett. Molecular mechanisms of lung cancer. Interaction of environmental and genetic factors. Giles F. Filley Lecture.. „Chest”. 109 (3 Suppl), s. 14S-19S, Mar 1996. PMID: 8598134. 
  41. ↑ Faran G., Dworakowska D., Jassem E.. Kliniczne znaczenie immunohistochemicznej ekspresji białek p53, Bcl-2 i Bax u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca.. „Współczesna Onkologia”. 8 (7), s. 328-337, 2004. 
  42. ↑ EA Engels, Wu X, Gu J et al.. Systematic evaluation of genetic variants in the inflammation pathway and risk of lung cancer. „Cancer Research”. 67 (13), s. 6520–6527, Jul 2007. American Association for Cancer Research. PMID: 17596594. 
  43. ↑ AS Wenzlaff, Cote ML, Bock CH et al.. CYP1A1 and CYP1B1 polymorphisms and risk of lung cancer among never smokers: a population-based study. „Carcinogenesis”. 26 (12), s. 2207–2212, Dec 2005. Oxford University Press. PMID: 16051642. 
  44. ↑ JW Son, Kang HK, Chae MH et al.. Polymorphisms in the caspase-8 gene and the risk of lung cancer. „Cancer Genetics and Cytogenetics”. 169 (2), s. 121–127, Sep 2006. PMID: 16938569. 
  45. ↑ J Yin, Vogel U, Ma Y et al.. The DNA repair gene XRCC1 and genetic susceptibility of lung cancer in a northeastern Chinese population. „Lung Cancer”. 56 (2), s. 153–160, May 2007. PMID: 17316890. 
  46. ↑ a b c d e f g WD. Travis, LB. Travis, SS. Devesa. Lung cancer. „Cancer”. 75 (1 Suppl), s. 191-202, Jan 1995. PMID: 8000996. 
  47. ↑ U. Morandi, C. Casali, G. Rossi. Bronchial typical carcinoid tumors.. „Semin Thorac Cardiovasc Surg”. 18 (3), s. 191-8, 2006. DOI: 10.1053/j.semtcvs.2006.08.005. PMID: 17185178. 
  48. ↑ B. Etienne-Mastroianni, L. Falchero, L. Chalabreysse, R. Loire i inni. Primary sarcomas of the lung: a clinicopathologic study of 12 cases.. „Lung Cancer”. 38 (3), s. 283-9, Dec 2002. PMID: 12445750. 
  49. ↑ N Sánchez-Mora, Parra-Blanco V, Cebollero-Presmanes M et al.. Mucoepidermoid tumors of the bronchus. Ultrastructural and immunohistochemical study. „Histology and Histopathology”. 22 (1), s. 9–13, styczeń 2007. PMID: 17128406. 
  50. ↑ CA Moran, Suster S, Koss MN. Primary adenoid cystic carcinoma of the lung. A clinicopathologic and immunohistochemical study of 16 cases. „Cancer”. 73 (5), s. 1390–1397, marzec 1994. PMID: 7509254. 
  51. ↑ JB Seo, Im JG, Goo JM et al.. Atypical pulmonary metastases: spectrum of radiologic findings. „Radiographics”. 21 (2), s. 403–417, 2001. DOI: 10.1148/radiographics.21.2.g01mr17403. PMID: 11259704. 
  52. ↑ Y. Watanabe. TNM classification for lung cancer.. „Ann Thorac Cardiovasc Surg”. 9 (6), s. 343-50, Dec 2003. PMID: 15003094. 
  53. ↑ O. Lababede, MA. Meziane, TW. Rice. TNM staging of lung cancer: a quick reference chart.. „Chest”. 115 (1), s. 233-5, Jan 1999. PMID: 9925089. 
  54. ↑ Jako stopień T1a klasyfikuje się również dowolnej wielkości, szerzący się powierzchownie guz, który nacieka tylko ścianę oskrzela i sięga do oskrzela głównego. Tego typu sytuacja występuje rzadko.
  55. ↑ Jako stopień T4 klasyfikuje się guz Pancoasta naciekający trzony kręgów, kanał kręgowy, naczynia krwionośne podobojczykowe, lub gałęzie splotu ramiennego na poziomie C8 i wyższych.
  56. ↑ Jeśli mimo obecności płynu w opłucnej bądź w osierdziu, w wielokrotnie wykonywanych badaniach cytologicznych płynu nie można stwierdzić komórek nowotworowych i płyn nie jest krwisty ani nie ma cech płynu wysiękowego, a ponadto na podstawie klinicznej oceny pacjenta nie należy podejrzewać obecności wysięku o charakterze nowotworowym, taki stan klasyfikuje się jako stopień M0.
  57. ↑ Postępowanie w raku płuca. Aktualne wytyczne American College of Chest Physicians. Medycyna Praktyczna Chirurgia 2004/05
  58. ↑ Zastosowanie badań PET/CT w onkologii. PET/CT to wiedza. [dostęp 2018-11-03]. [zarchiwizowane z tego adresu (2018-06-14)].
  59. ↑ T. Bunyaviroch, RE. Coleman. PET evaluation of lung cancer.. „J Nucl Med”. 47 (3), s. 451-69, Mar 2006. PMID: 16513615. 
  60. ↑ Rynek tomografów PET-CT. pulsmedycyny.com.pl, 2008-09-17. [dostęp 2011-10-29].
  61. ↑ Ponticiello A, Barra E, Giani U, et al.: p53 immunohistochemistry can identify bronchial dysplastic lesions proceeding to lung cancer: a prospective study. Eur Respir J 2000; 15: 547-552
  62. ↑ A Pastor, Menendez R, Cremades MJ, Pastor V, Llopis R, Aznar J. Diagnostic value of SCC, CEA and CYFRA 21.1 in lung cancer: a Bayesian analysis. „European Respiratory Journal”. 1997 (10), s. 603-609, 1997. ERS Journals Ltd. 1997. 
  63. ↑ F. Tas, A. Aydiner, E. Topuz, V. Yasasever i inni. Utility of the serum tumor markers: CYFRA 21.1, carcinoembryonic antigen (CEA), and squamous cell carcinoma antigen (SCC) in squamous cell lung cancer.. „J Exp Clin Cancer Res”. 19 (4), s. 477-81, Dec 2000. PMID: 11277326. 
  64. ↑ Kowalski D.M., Krzakowski M., Nowe leki w chemioterapii niedrobnokomórkowego raka płuca w stadium uogólnienia – rzeczywiste korzyści, Współczesna Onkologia (2001), vol. 5, 6, 278-284.
  65. ↑ Pless M. i inni, A phase II study of tumor treating fields (TTFIELDS) in combination with pemetrexed for advanced non small cell lung cancer (NSCLC).
  66. ↑ Immunoterapia nowotworów - przeciwciała anty-PD-1 i anty-PD-L1 - Zwrotnikraka.pl, „Zwrotnikraka.pl”, 5 października 2018 [dostęp 2018-11-20].
  67. ↑ James D, Douketis MD, Nancy S, Lloyd MSc. Czy heparyny są lekami przeciwnowotworowymi?, Medycyna Praktyczna 2008/01, str. 34-40
  68. ↑ Kurier Elektroniczny Medycyny Praktycznej: Wchodzi w życie zakaz reklamy tytoniu w całej UE. Medycyna Praktyczna, 01.08.2005.
  69. ↑ Kurier Elektroniczny Medycyny Praktycznej: Weszła w życie konwencja antynikotynowa. Medycyna Praktyczna, 01.03.2005.
  70. ↑ Updated status of the WHO Framework Convention on Tobacco Control. WHO. [dostęp 2010-05-02].
  71. ↑ Kurier Elektroniczny Medycyny Praktycznej: Włochy wolne od dymu. Medycyna Praktyczna, 10.01.2005.
  72. ↑ Kurier Elektroniczny Medycyny Praktycznej: Irlandia bez papierosa. Medycyna Praktyczna, 29.03.2004.
  73. ↑ Kurier Elektroniczny Medycyny Praktycznej: Niemiecki rząd ogranicza prawa palaczy. Medycyna Praktyczna, 28.02.2007.
  74. ↑ M.P. z 2009 r. nr 50, poz. 735
  75. ↑ International Early Lung Cancer Action Program Investigators, Henschke CI, Yankelevitz DF, Libby DM. Survival of patients with stage I lung cancer detected on CT screening. „N Engl J Med.”. Oct 26;355(17), s. 1763-71, 2006. 
  76. ↑ H. Witschi. A short history of lung cancer.. „Toxicol Sci”. 64 (1), s. 4-6, Nov 2001. PMID: 11606795. 
  77. ↑ SG. Spiro, GA. Silvestri. One hundred years of lung cancer.. „Am J Respir Crit Care Med”. 172 (5), s. 523-9, Sep 2005. DOI: 10.1164/rccm.200504-531OE. PMID: 15961694. 
  78. ↑ R Doll, Hill AB. Lung cancer and other causes of death in relation to smoking; a second report on the mortality of British doctors. „British Medical Journal”. 2 (5001), s. 1071–1081, listopad 1956. PMID: 13364389. 
  79. ↑ M Greaves: Cancer: the Evolutionary Legacy. Oxford University Press, 2000, s. 196–197. ISBN 0-19-262835-6.

Bibliografia

Linki zewnętrzne

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!