W 1865 został wybrany do Izby Gmin z ramienia Partii Konserwatywnej. Reprezentował kolejno okręgi Preston (1865–1868), North Lancashire (1868–1885) i Blackpool (1885–1886). W 1874 r. został podsekretarzem stanu w Ministerstwie Wojny. W latach 1877–1878 był finansowym sekretarzem skarbu. W 1878 stanął na czele resortu wojny w gabinecie lorda Beaconsfielda. Odszedł z rządu w 1880. Pięć lat później, już za rządów lorda Salisbury’ego, powrócił tam, by pokierować ministerstwem kolonii (zastąpił na tym stanowisku własnego brata, ówczesnego 15. hrabiego Derby).
W 1886 otrzymał własną (niezależną od faktu, że był pierwszy w kolejce do tytułu brata) godność szlachecką barona Stanley of Preston. W tym samym roku został przewodniczącym Zarządu Handlu, będącego ówczesnym odpowiednikiem dzisiejszego ministerstwa gospodarki. W 1888 uzyskał nominację na gubernatora generalnego Kanady. Pełniąc to formalnie najwyższe stanowisko w kraju unikał nadmiernego angażowania się w bieżącą politykę i starał się nadać swojemu urzędowi wymiar apolitycznego ojca narodu. Dużo podróżował po całej Kanadzie, zaś w 1892 ufundował puchar swojego imienia, który miał być wręczany zwycięzcom kanadyjskich amatorskich rozgrywek hokejowych. Trzydzieści cztery lata później, już po śmierci lorda Stanleya, trofeum zostało zaadaptowane na swoje potrzeby przez amerykańsko-kanadyjską NHL, obecnie najważniejszą ligę hokejową świata.
Na trzy miesiące przed upływem swojej gubernatorskiej kadencji Stanley odziedziczył wreszcie rodowy tytuł i stał się 16. hrabią Derby. Po powrocie do Anglii objął urząd Lorda Burmistrza Liverpoolu, był także pierwszym kanclerzem tamtejszego uniwersytetu. Pod koniec życia skupił się na działalności dobroczynnej.
Nagranie lorda Stanleya z 1888 jest prawdopodobnie najstarszym zachowanym do dziś zapisem dźwiękowym głosu polityka.
