Nato e cresciuto in Texas, Hornsby giocò per diverse squadre semi-professionistiche e nelle minor league. Nel 1915 iniziò la sua carriera nelle major league con i St. Louis Cardinals con cui rimase per dodici stagioni, vincendo il primo titolo di MVP nel 1925. Nel 1927 passò una stagione con i New York Giants, cui ne seguì una con i Boston Braves, prima di essere scambiato coi the Chicago Cubs. Con essi giocò per quattro anni, vincendo il secondo premio di MVP, prima di essere svincolato nel 1932. Hornsby rifirmò coi Cardinals nel 1933, ma fu svincolato a stagione in corso, accasandosi ai St. Louis Browns. Vi rimase fino alla sua ultima stagione, nel 1937. Dal 1925 al 1937, Hornsby lavorò anche a periodi alterni come manager delle squadra in cui giocava. Dopo il ritiro da giocatore, fu il manager dei Browns nel 1952 e dei Cincinnati Reds dal 1952 al 1953.
Hornsby è considerato uno dei migliori battitori di tutti i tempi. Vinse per due volte la Tripla corona e per tre volte batté con una media superiore al .400. È inoltre l'unico giocatore ad avere battuto 40 fuoricampo ed avere tenuto una media di .400 nello stesso anno (1922).[1] La sua media in battuta nella stagione 1924 fu di .424, una cifra mai più raggiunta da allora. Fu eletto nella National Baseball Hall of Fame in 1942. Nel 1999 fu inserito nella formazione del secolo della MLB.[2] e, nello stesso anno, The Sporting News lo inserì al 9º posto nella classifica dei migliori cento giocatori di tutti i tempi[3]. Nel 2014 è stato inserito nella St. Louis Cardinals Hall of Fame.
