È uno dei calciatori greci più vincenti della storia, avendo ottenuto 23 titoli nazionali in 24 anni di carriera, divisa soprattutto tra le due più grandi squadre greche, Panathīnaïkos e Olympiacos: ha conquistato 11 campionati greci, 9 coppe e 3 supercoppe di Grecia, oltre ad esser stato eletto 4 volte consecutive portiere greco dell'anno tra il 2006 e il 2009.
Tra il 1997 e il 2008 è convocato dalla nazionale greca, giocando 90 incontri: nel 2004 vince l'Europeo riuscendo a mantenere la porta inviolata nelle ultime tre partite, ai quarti contro la Francia, in semifinale contro la Rep. Ceca e in finale contro il Portogallo, tutte vinte per 1-0, poi prende parte anche alla Confederations Cup 2005 e all'Europeo 2008.
In qualsiasi squadra abbia giocato, selezioni nazionali comprese, ha sempre riportato una media di gol subiti inferiore a 1 per ognuna delle presenze sommate.
Carriera
Club
Anagennisi Arta
Ha debuttato nella squadra locale della sua città, l'Anagennisi Arta, dove ha militato per due stagioni nella terza serie greca.
Panathinaikos
Nel 1989 al Panathīnaïkos come secondo portiere e alla prima stagione con i leoni verdi gioca 5 partite vincendo il campionato greco. Nel 1996 assiste all'approdo della sua squadra in semifinale di Champions League contro i lancieri dell'Ajax di Amsterdam. Nel 2002 con il Panathīnaïkos raggiunge i quarti di finale di UEFA Champions League 2001-2002 e nella stagione successiva (2002-2003) arrivò ai quarti di finale della Coppa UEFA contro il Porto. Nella stagione 2003-2004 vince lo scudetto e la coppa di Grecia sempre con il Panathīnaïkos e due mesi dopo si laurea Campione d'Europa con la Nazionale greca. A metà del campionato greco precedente all'Europeo viene messo in panchina dal tecnico Itzhak Shum perché già accordatosi con i rivali dell'Olympiacos del Pireo, sostituito da Konstantinos Chalkias fra i pali.[senza fonte] Alla fine Nikopolidīs vince, con il Panathinaikos, cinque campionati greci, cinque Coppe di Grecia e due Supercoppe greche.
Olympiakos
Nell'estate 2004 ha lasciato il Panathinaikos per trasferirsi all'Olympiakos. Il suo numero di maglia nell'Olympiakos è il 71, come il suo anno di nascita.
Nel 2008, dopo aver dato l'addio alla Nazionale greca, viene eletto Miglior portiere dell'anno del campionato greco per la terza volta consecutiva. Nella stagione 2008-2009 vince il campionato con l'Olympiakos per la decima volta e la Coppa di Grecia per la nona volta contro l'AEK Atene, parando due rigori e segnando l'ultimo[3][4]. All'età di 39 anni vince il titolo di Portiere dell'anno del campionato greco per la quarta volta consecutiva e con l'Olympiakos raggiunge gli ottavi di finale della Champions League 2009-2010. Nell'estate 2010 firma un contratto per un altro anno con l'Olympiakos per la stagione 2010-2011, dove chiude la carriera vincendo il suo undicesimo campionato e diventando uno dei giocatori greci con maggiori trofei.
Nazionale
Ha fatto il suo debutto per la squadra nazionale della Grecia il 18 agosto 1999 contro El Salvador. Ha giocato nelle qualificazioni della Coppa del Mondo FIFA 2002 e Euro 2004. Nikopolidīs è stato uno dei protagonisti della vittoria greca in Portogallo, dove ha tenuto tre volte inviolata la rete nelle fasi ad eliminazione diretta.
Divenne capitano della squadra dopo il ritiro di Theodoros Zagorakis. Nikopolidīs è il primo tra tutti i portieri della storia della squadra nazionale con il maggior numero di presenze (90 dopo il suo ritiro). Il 15 giugno 2008 ha annunciato il suo ritiro dal calcio internazionale, dopo l'eliminazione della Grecia da Euro 2008.