A várost 1519. augusztus 15-én alapította Pedro Arias de Ávila. A város a Peruba (-ból) irányuló kereskedelem egy tranzitállomása lett. 1671-ben Henry Morgan 1400 emberrel megtámadta és kifosztotta a várost, mely ezután egy tűzvészben teljesen elpusztult. A várost 1673-ban építették újjá az eredeti várostól 5 mérföldre délnyugatra. A 19. század közepén vasutat építettek Panamában, mely fellendítette a gazdaságot. A második világháború idején az amerikai hadsereg korlátozásokat vezetett be a Panama-csatorna-övezetben, ami összetűzéseket eredményezett a helyi lakosok és az amerikaiak között. 1989-ben a város az Egyesült Államok által Panama ellen indított hadművelet központja volt.
A város nemzetközi repülőtere, a Tocumen nemzetközi repülőtér a várostól keletre helyezkedik el. Panamavárosban mindenütt színesre festett buszok, a helyi nyelven Diablo rojo-k közlekednek.
Oktatás
A városban több egyetemet is találhatunk: Panamai Egyetem (UP), Universidad Tecnológica de Panamá (UTP), USMA, Florida State University outlet campus (FSU) és a Universidad Latina.
Média
A városban jelenik meg a legnagyobb spanyol nyelvű panamai napilap a Mi Diario, a La Prensa, az El Panamá América, a La Estrella de Panamá.
A város a következő adminisztratív területekre (corregimientos) van felosztva:
San Felipe, El Chorrillo, Santa Ana, La Exposición o Calidonia, Curundú, Betania, Bella Vista, Pueblo Nuevo, San Francisco, Parque Lefevre, Río Abajo, Juan Díaz, Pedregal, Ancón, Chilibre, Las Cumbres, Pacora, San Martín, Tocumen, Las Mañanitas és 24 de Diciembre.