Lyon területén a legkorábbi állandó településről származó leletek a vaskorból maradtak fenn. Lugdunum városát Kr. e. 43. október 9-én alapította Lucius Munatius Plancus, Julius Caesar helytartója. Kr. e. 27-ben Lugdunum Gallia Lugdunensis provincia székhelye és a három gall tartomány birodalmi központja lett. A város politikai szerepén túl hamar komoly gazdasági szerepre is szert tett. Fejlődése a 2. században tovább folytatódott, lakossága elérte az 50000 főt is. A metropoliszba sok keresztény is érkezett, akiknek a hatására a város hamar az új vallásra tért át, és keresztény kulturális központtá fejlődött.
197-ben azonban Septimius Severus a lugdunumi csatát követően felégette a várost, keresztény lakóit pedig nagyrészt megölette. Később többször germánok szállták meg, így a 3. század végére Lugdunum elvesztette Gallia irányítói szerepét – ezt Trier vette át –, a város nagy része kihalt.
Narbonne718-as elfoglalása után az araboknak lehetőségük nyílt a Rhône völgye felé történő terjeszkedésre. A 720-as években Loudont (Lyon akkori neve) is elérték a muszlimok, lerombolták a Szent Nizier templomot, illetve rabszolgákat gyűjtöttek a városi lakosságból. 737-ben rövid időre el is foglalták a várost. Végül Martel Károly és Kis Pippin állította vissza a környék frank uralmát.
A középkorban
Nagy Károlyverduni szerződése értelmében Lyon, mint a Saône-tól keletre eső vidékek, Lotár kezére került. Így a város Lotaringia része lett. A 9. és 10. században a várost több támadás érte. Elsőként a normannok, majd 911-ben a magyarok rabolták ki a települést. A vandálok egy kisebb kolóniát is létesítettek a környező hegyekben, így több invázióval is sújtották a várost.
1032-ben Lyon a Német-római Császársághoz került. 1078-ban VII. Gergely pápa a lyoni püspökséget érseki rangra emelte, az érseket pedig Gallia prímásává tette, aki egyben a világi uralmat is gyakorolta a város felett. 1170-ben Vald Péter, lyoni kereskedő az evangéliumi szegénységet hirdetve megvált minden vagyonától, és megalapította a valdens egyházat. A papság kezdetben tolerálta mozgalmát, ám 1184-ben III. Luciusz kitagadta őt és követőit az egyházból. Hívei, miután felégették a pompázatos Szent Nizier-templomot, elmenekültek a városból. A 13. században Lyon két zsinatnak is a helyszíne volt.
A várost 1307-ben Franciaországhoz csatolták, az egyházi hatalmat háttérbe szorították. 1320-ban alakult meg az első lyoni községtanács Szép Fülöp segítségével.
A reneszánsz korában és az újkorban
A 15. században egyre több olasz (leginkább firenzei) kereskedő látogatott el a lyoni adómentes vásárokra, amelyeket évi két, később négy alkalommal rendeztek meg. Az olasz pénzemberek közül többen ideköltöztek, és létrehozták Lyon reneszánsz negyedét, a Vieux-Lyont az 5. kerületben. A város gazdaságában azonban egyre inkább a selyem- és egyéb szövetekre került a hangsúly. A kereskedők mellett megjelent a selyemipari munkások (canut-k) rétege is, akik szintén ebben a városrészben dolgoztak különleges, mintegy négy méter magas belső terű lakásaikban.
I. Ferenc sokszor látogatott el a városba, és uralkodása alatt nagyban gazdagodott a város. 1506-ban itt nyílt meg az első franciaországi tőzsde. A kereskedelem mellett a kultúra is nagy ütemben gyarapodott. Nyomdák, ispotályok nyíltak a városban. 1553-ban itt jelent meg Bakfark Bálint szólólantra komponált első önálló műve, az un. Lyoni lantkönyv, Intavolatura Valentini Bacfarc Transilvani Coronensis címmel.
A vallásháborúk idején Lyont több támadás is érte, egészen IV. Henriknantes-i ediktumáig. A rend valamelyes helyreálltával Lyon kisebb fokú autonómiát kapott a királytól, aki itt vette feleségül Medici Máriát.
A 17. században a királyi udvar fényűzését szolgáló magas adók, valamint a pestisjárványok visszavetették a város fejlődését. Mindazonáltal ekkor jött létre egy jezsuita kollégium és több további iskola, megalapozván Lyon kiemelkedő tudományos szerepét. A 18. századtól számos tudós és feltaláló tevékenykedett a városban. Így Marie François Xavier Bichat, a modern anatómia megalapítója, a Jussieu fivérek a növények rendszertanának kutatói, valamint a század végén André-Marie Ampère is Lyonban dolgozott, de a Montgolfier fivérek első repülése is a városban történt. Szintén Lyonban nyílt meg az első állatorvosi iskola is.
Az 1789-es francia forradalom során a királypártiak oldalán állt a város. 1793-ban, a girondisták letartóztatását követően a város fellázadt a Nemzeti Konvent hatalma ellen. 1793. október 12-ére a jakobinusok elfoglalták a várost, és a Robespierre-féle uralom elrendelte a város megszüntetését. Így mintegy háromezer lakos került guillotine alá, illetve több palotát is leromboltak (leginkább a Bellecour környékén).
Az ipari forradalom időszakában
A város helyzete csak Bonaparte Napóleon hatalomra jutását követően kezdett javulni. Az uralkodó rendelete, amely a lyoni iparra bízta a Birodalom szövetellátását, ismét nagyban fellendítette a város gazdaságát. A szövőipar teljesítményének fokozásához nagyban hozzájárult Joseph Marie Jacquard, aki egyébként szintén Lyonban tevékenykedett, találmánya a szövőgép lyukkártyás mintavezérlése (1805). Így a 19. században a szövőipar óriási ütemben bővült, azonban a korábbi munkásokra egyre kevesebb szükség volt, életkörülményeik sokat romlottak. 1831-ben a „szövőipari munkások forradalma” volt a 19. századi munkásmozgalom egyik első jelentősebb megmozdulása. A lyoni munkások alapították az első kommunista újságot: a L'Écho de la Fabrique-ot, amelyben 1833-ban jelent meg a híres mondat: „Világ proletárjai egyesüljetek!”. Karl Marx is sokat merített a lyoni munkásmozgalom eseményeiből, eredményeiből és követeléseiből műve megalkotásához.
Mindazonáltal a város folyamatosan gyarapodott. 1836-ban Lyon Perrache pályaudvaráról indult az első franciaországi vonat Saint-Étienne irányába. Több híd épült a Rhône-on és a Saône-on, és több utca épült a két folyó közt. Igazán komoly építkezések azonban leginkább III. Napóleon idején voltak, amikor a városkép is nagyban átalakult, az 1. és 2. kerület kiépültével. Ebben az időszakban olvadtak be a város környéki települések (mint Croix-Rousse, Vaisse, Guillotière) is Lyonba. 1860-ban pedig itt indult meg a világ első siklója a Croix-Rousse oldalán.
A szociális problémák orvoslására az 1850-es évek ipari bővülése során kerülhetett sor. A szövőipar mellé hamarosan komoly vegyipar, később gépipar is települt. Az ipar mellett a tudományos élet is bővült, több egyetem nyitotta meg kapuit ebben az időszakban, és több találmány, így a Lumière testvérek filmezési technikája, és Marius Berliet teherautója is a városban készült el.
A 20. században
A 19. század során lakosságszámát megnégyszerező, immár 400 000 főt számláló város polgármestere 1905-ben Édouard Herriot radikális politikus lett, aki tovább emelte a város jelentőségét. Az első világháború idején Lyon távol esett a fronttól, így a teherautó-gyártás zavartalanul működhetett ellátva a francia hadsereget. Majd a két háború között, a szenátorként is működő polgármester számos kölcsönt intézett el a város számára több szociális nagyberuházás (iskolák, kórházak építése, infrastrukturális fejlesztések) elindítására.
1940-ben Lyon a demarkációs vonal közelében lévő semleges övezetbe került. Pozíciójából adódóan sok menekült áramlott a városba a németek által elfoglalt területek felől, így Párizsból is. 1941 végére Lyon vált az ellenállás egyik központjává, ahol tömegével jelentek meg az illegális lapok.
1942-ben, a semleges zóna eltörlésével Lyon a Vichy-Franciaország részévé vált, és a Gestapo egyik fontos szálláshelyévé alakult.
1957-ben a város nagyszámú algériai menekültet (feketelábúakat, egykori algériai franciákat) volt kénytelen fogadni. Legtöbbjüket Bron és Vénissieux elővárosban próbálták meg elszállásolni, ahol azonban a rossz életkörülmények következtében többször is zavargás tört ki. Az állapotok az 1960-as években, Louis Pradel polgármestersége ideje alatt folyamatosan javultak. Egy új kereskedelmi központ létrehozásával a 3. kerületben, illetve a szociális háló fejlesztésével Lyon keleti fele is kiépült. 1975-ben épült a város új repülőtere, 1978-ban pedig a város első metróvonala. 1981-ben Lyonba érkezett az első TGVPárizsból.
Az 1989-ben megválasztott polgármester, Michel Noir nevéhez fűződik a modern városépítészet meghonosítása Lyonban. Az új stílusban épült az Opera, valamint egy új városrész, a Cité International.
Lyon Franciaország, és egyben az Európai Unió egyik legjelentősebb iparvárosa, ahol az új iparágak és technológiák hagyományosan jelentős szerephez jutnak.
Lyon a 16. századtól a selyemszövés egyik legjelentősebb európai központjává vált. A kiemelt színvonalú, hagyományos iparág továbbra is megmaradt, de nagyrészt a városon kívülre szorult. A város vonzáskörzete továbbra is elmondhatja magáról, hogy a francia ruhaipar nagy részének forrása. A város agglomerációjából származik az iparban használatos francia textíliák (légzsákok, védőöltözékek, üléshuzatok) egy jelentős hányada is. Továbbá Lyon a textilipari kutatómunka nemzetközi központja is.
A 19. században a textilipar kiszolgálására, festékgyártás céljából települt meg a városban a vegyipar. Mára azonban már a környék egyik vezetőiparágává vált. Lyon a polimergyártás egyik fellegvára, de a gumiipar is nagy jelentőséggel bír. A vegyiparban egyre inkább hangsúlyt fektetnek a környezetbarát termékek gyártására. A vegyipar mellékágaként a környezetvédelmi ipar mára lényegében önálló iparággá nőtte ki magát a városban. Minden évben Lyonban rendezik a rangos Pollutec környezetvédelmi kiállítást, amely 1986-os indulásakor még egyedülinek számított.
A városban az informatikai iparágak is húzóágazatnak számítanak. A lyoni szellemi tőkére alapozva több francia informatikai és telekommunikációs cég ide települt. Nyugat-Európában Lyonban készítik a legtöbb interaktív játékot, de a számítástechnikai grafika nemzetközi központja is.
Lyon legjelentősebb iparága mindazonáltal a gépgyártás, amelyet a Berliet (mára a Renault-ba integrált) cég honosított meg. Lyonban készül Franciaország nehézgépjárműinek döntő többsége. A gépkocsigyártáshoz egyéb vállalkozások is csatlakoznak, így mintegy 2000 vállalkozás működik a város környékén.
A városban készült termékek a világ bármely pontjára történő szállítására fejlett logisztikai hálózat épült ki. Mind közúti, mind vasúti szállító vállalkozások nagy számban működnek Lyon környékén. Mindazonáltal a szállítások egy jelentős részét az SNCF végzi.
Lyon hagyományosan jól ismert magas színvonalú egészségügyi hálózatáról. Kórházai, klinikái a legjobbak közé tartoznak Franciaországban. Az ellátás mellé jelentős kutatás is kapcsolódik. Lyon a biotudományok egyik jelentős európai központja, ahol a Mérieux P4 alapítvány keretében működik az Európai Unióepidemiológiai központja.
A legtöbb foglalkoztatott a szolgáltatásban, adminisztrációban és kereskedelemben dolgozik. Lyon városában nagy számban működnek szolgáltatási nagyvállalkozások, nagyrészt az egészségügyi, a telekommunikációs, a tanácsadói, a könyvelői, a kölcsönzési és az informatikai szolgáltatási szektorban. A különböző iparágak mellé mind-mind létrejöttek szakosodott szolgáltatások is.
Párizs után Lyon a kereskedelem második központja Franciaországban, jelentős svájci és olaszországi kapcsolatokkal. A 2. kerület és a Part-Dieu városrész ad otthont több jelentős nemzetközi tőzsdei, kereskedelmi és reklámcégnek. A város nagy átmenőforgalma miatt a kiskereskedelemben is óriási jelentőséggel bír. Lyonban nyílt meg Franciaország első tőzsdéje, amely azóta is a legrangosabbak közé tartozik.
Közlekedés
Két repülőtere van: a Lyontól 25 km-re keletre elhelyezkedő Lyon-Saint-Exupéry illetve Lyon-Bron, az előbbi komoly nemzetközi utasforgalmat is bonyolít.
Autópálya-összeköttetésben áll minden nagyobb francia várossal, valamint Genffel.
A város és agglomerációja jól szervezett tömegközlekedési hálózattal rendelkezik, amelyet a Transport en Commun Lyonnais (TCL) márkanév alatt üzemeltet az állami és városi tulajdonú SYTRAL valamit a Keolis-csoport. A közúti hálózat 119 buszjáratot, 7 trolibuszjáratot, 19 minibuszjáratot, 105 iskolabuszjáratot tartalmaz.
Lyon Franciaország egyik legjelentősebb tudományos, kutatási és oktatási központja. A legtöbb iparág, a modern fizika, de a humán tudományok is mind-mind jelentős lyoni kutatóbázissal rendelkeznek. A városban működő tizenkét tudományos központ nagy része Franciaországban vagy az egész világon a legjelentősebbek közé tartozik.
Párizs után Lyonban található a legtöbb felsőoktatási intézmény Franciaországban. Közel százezer diák jár valamelyik lyoni egyetemre. Lyonban a magas szintű képzés is helyet kapott, mivel több grande école is működik a városban és környékén.