De 1995 jusqu'en 2000, elle apprend le métier de comédienne sur les scènes londoniennes et à la télévision britannique et joue dans de nombreuses pièces de théâtre à Londres.
En 2002, elle se fait connaitre en France grâce au film L'Auberge espagnole de Cédric Klapisch, dans lequel elle joue une étudiante anglaise (Wendy) qui, durant une année d'études à Barcelone, cohabite dans un appartement avec une poignée d'autres étudiants venus de toute l’Europe grâce au programme Erasmus. Elle partage l'affiche de ce film avec Romain Duris, Cécile de France et Audrey Tautou.
En 2005, elle retrouve le personnage de Wendy dans la suite de L'Auberge espagnole, Les Poupées russes, de Cédric Klapisch. Son rôle y est plus central que dans L'Auberge espagnole. Ce film, produit à la suite du succès remporté par le premier, amène tous les personnages à se retrouver quelques années après leurs études. Sa prestation lui vaut une nomination au César de la meilleure actrice dans un second rôle, mais c'est Cécile de France, avec qui elle partage l’affiche du film, qui lui est préférée.
Dans le film Madame Henderson présente, de Stephen Frears, sorti en 2005, elle interprète le rôle de Maureen, une ravissante pin-up de music-hall de charme. Sa prestation lui vaut en Angleterre un Empire Award et un London Critics Circle Film Awards de la meilleure nouvelle venue, et aux États-Unis un prix collectif de la part du National Board of Review.
En 2012, elle enchaîne avec un autre projet ambitieux, le thriller psychologique Flight de Robert Zemeckis. Le film, sorti fin 2012 aux États-Unis, lui permet de donner la réplique à la star Denzel Washington. Sa prestation lui vaut un Spotlight Award de la part des Hollywood Film Awards. Cette même année, s'achève sur la chaîne britannique ITV la série policière Insoupçonnable, dans laquelle elle incarnait le lieutenant Anna Travis depuis 2009.
En 2013, elle revient au cinéma français pour Casse-tête chinois, qui conclut la trilogie amorcée par L'Auberge espagnole et poursuivie par Les Poupées russes. Le scénariste/réalisateur Cédric Klapisch localise cette fois l'essentiel de l'action à New-York, où le personnage de Wendy a décidé de s'installer. La même année, elle joue aux côtés de Sam Rockwell dans le thriller A Single Shot, coproduction anglo-américaine.
Début 2015, elle fait partie de la distribution régulière de la deuxième saison de la série anthologique True Detective, sur la chaîne HBO. L'autre rôle féminin principal de la série est détenu par Rachel McAdams, sa partenaire de Sherlock Holmes.
En 2016, elle fait partie du casting international réuni autour d'Idris Elba pour le polar Bastille Day. Mais elle reste fidèle à la télévision : en 2018, elle tient le rôle principal de la mini-série historique anglaise Britannia, puis elle donne la réplique à Kevin Costner, tête d'affiche de la série western Yellowstone, co-créé par Taylor Sheridan.
Elle tourne deux films : elle partage l'affiche du film-concept Outfall (2018) avec Luke Evans, puis incarne l'héroïne du film d'horreur Eli (2019).
Vie privée
En , Kelly Reilly annonce dans le Sunday Times être fiancée avec l'acteur Jonah Lotan[2].