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David Caruso est né le à Forest Hills, un quartier de l'arrondissement de Queens à New York[1]. Son père Charles, journaliste d'origine italienne, quitte sa famille peu après la naissance de Joyce, sa sœur. Leur mère Joan, d'origine irlandaise, est donc seule pour élever les deux enfants.
Il fait ses études dans les écoles catholiques dont la Archbishop Molloy High School. Jeune, après le divorce de ses parents, il traîne beaucoup dans les rues et y montre un caractère agressif.
Le film Le Parrain, et surtout Al Pacino, est une véritable révélation. Il apprend ainsi le métier de comédien dans une école de théâtre de quartier.
En 1984, il épouse Rachel Ticotin : ils ont une fille, Greta, née le 1er juin de la même année. Ils divorcent en 1989. En 2005, il épouse Lisa Marquez avec qui il a deux enfants, Marquez Anthony en 2005 et le 16 octobre 2007, Paloma Raquel. Ils divorcent en avril 2009 puis David Caruso officialise sa relation avec Amina Tyrone.
David fait ses débuts dans le métier en 1976 dans le pilote de l'éphémère série Archie. Non satisfaite de sa prestation, la production engage un nouvel acteur, Dennis Bowen, qui tourne alors toutes les scènes à nouveau. En 1982, il joue le rôle de Mitch, le jeune adjoint du shérif dans Rambo.
Pourtant, c'est sur le petit écran que Caruso trouve la consécration. En 1993, Steven Bochco, qui se souvient de ses débuts dans quelques épisodes de Capitaine Furillo (Hill Street Blues), lui confie le rôle-vedette du détective John Kelly dans New York Police Blues, aux côtés de Dennis Franz. Saluée par la critique, la série lui vaut des nominations aux Golden Globes et aux Emmy Awards.
Encouragé par cette réussite, Caruso quitte la série au début de la 2e saison pour se concentrer sur sa carrière cinématographique. Mais Kiss of Death n'a pas l'impact escompté sur sa carrière. Enchaînant les échecs, il retombe peu à peu dans l'anonymat. En 1997, son nom est cité dans le tout premier épisode de la série South Park, Cartman a une sonde anale, qui se moque de sa carrière en dents de scie. Caruso prend conscience de ses problèmes relationnels en observant Russell Crowe, avec lequel il joue dans le film L'Échange : « J'ai vu comment un acteur capricieux pouvait gâcher la vie d'une équipe[réf. nécessaire] ».
En 1997, il joue le rôle d'un procureur et ancien-policier dans la série Michael Hayes. Mais celle-ci est annulée après l'unique saison.
En 2002, il apparaît dans un épisode de la série Les Experts dans le rôle d'Horatio Caine. Son fort succès lance un spin-off : Les Experts : Miami qui lui permet de revenir sur le devant de la scène en incarnant Horatio Caine dans cette deuxième série de la franchise Les Experts, qui remporte alors un franc succès sur CBS, puis dans le monde entier. Il tient également le même rôle dans les deux autres séries de la franchise, Les Experts et Les Experts : Manhattan. Il joue alors dans l'épisode 2.22 « La mort dans tous ses états » des Experts et dans l'épisode 2.7 « Le flic de Miami » des Experts : Manhattan.
En 2012, après dix années de bons et loyaux services, la série Les Experts : Miami s'achève avec 7,94 millions de téléspectateurs[2].
