Ancien ministre de l'Économie et du Commerce du Danemark, il a tout d'abord été ministre de la Culture pendant sept ans à partir de 2001, avant d'occuper le poste de ministre de la Justice jusqu'au début de l'année 2010.
En 1986, il est élu président des lycéens conservateurs danois et des lycéens conservateurs scandinaves. Il renonce à ces fonctions un an plus tard et entre au comité exécutif des Étudiants conservateurs danois, dont il prend la tête en 1989 pour un an. Cette même année, il est élu membre du comité exécutif du Parti populaire conservateur (KF).
Il en sort en 1991 mais y siège de nouveau depuis 1998. Il a également été porte-parole du KF sur les questions de recherche, de culture et d'éducation.
Député
Il entre au Folketing en 1994, et devient président de la commission de contrôle parlementaire du respect des droits des personnes placées en détention, prévue par l'article 71 de la Constitution du Danemark, en 1997. Il n'occupe ce poste qu'un an, puis est désigné vice-président du groupe KF en 1999.
À la suite de la démission du ministre de l'Économie, Bendt Bendtsen, un remaniement concernant les seuls ministres KF le fait passer au ministère de la Justice le . Il est confirmé à ce poste par le nouveau ministre d'ÉtatLars Løkke Rasmussen le . Toutefois, celui-ci procède à un très important remaniement ministériel le et Brian Mikkelsen devient ministre de l'Économie et du Commerce. C'est la deuxième fois qu'il prend la succession de Lene Espersen.
Le , il devient ministre du Commerce et de la Croissance dans le gouvernement Lars Løkke Rasmussen III. Il reste en poste jusqu'au , date à laquelle il devient président de la Chambre de commerce danoise.
Positions politiques
Selon Mediapart, Brian Mikkelsen adopte dès 2006 un discours hostile à l'islam[2].