Ο Νίρενμπεργκ άρχισε την έρευνά του ως μεταδιδάκτορας ερευνητής στα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (NIH) το 1957 ως εταίρος της Αμερικανικής Εταιρείας Καρκίνου. Το 1959 έγινε ερευνητής βιοχημικός στα NIH και άρχισε να μελετά τις σχέσεις μεταξύ του DNA, του RNA και των πρωτεϊνών. Τα πρωτοπόρα πειράματά του τον έφεραν στη θέση του επικεφαλής του Τομέα Βιοχημικής Γενετικής το 1962 στο «Εθνικό Ινστιτούτο Καρδιάς», όπου και παρέμεινε ως διευθυντής εργαστηρίου μέχρι τον θάνατό του. Μεταξύ των συναδέλφων του διευθυντών εργαστηρίου εκεί ήταν και ο Ντάνιελ Κάρλτον Γκάτζντουζεκ, που τιμήθηκε με Νόμπελ το 1976.
Ο Νίρενμπεργκ νυμφεύθηκε δύο φορές, το 1961 και το 2005. Πρώτη του σύζυγος ήταν η Περόλα Ζάλτσμαν (Perola Zaltzman), μία χημικός από το Ομοσπονδιακό Πανεπιστήμιο του Ρίο ντε Τζανέιρο, που τότε εργαζόταν στο NIH και πέθανε το 2001. Η δεύτερη σύζυγος του Νίρενμπεργκ ήταν η δρ. Μύρνα Μ. Βάισμαν (Myrna Weissman), καθηγήτρια της επιδημιολογίας και της ψυχιατρικής στο «Κολέγιο Ιατρών και Χειρουργών» του Κολούμπια (Columbia University College of Physicians and Surgeons), η οποία είχε 4 παιδιά από τον πρώτο της γάμο. Ο Νίρενμπεργκ, που απεβίωσε από καρκίνο σε ηλικία 82 ετών στη Νέα Υόρκη, είχε επίσης μία αδελφή, την Τζοάν Νίρενμπεργκ-Γκάιγκερ, αρκετές ανεψιές και έναν ανεψιό.
Το 1959 αρκετά πειράματα και η επακόλουθη ανάλυσή τους είχαν δείξει ότι το DNA ήταν το μόριο-φορέας της γενετικής πληροφορίας. Δεν ήταν όμως γνωστό το πώς το DNA κατεύθυνε την έκφραση των πρωτεϊνών, ή ποιον ρόλο έπαιζε το RNA σε αυτές τις διαδικασίες. Ο Νίρενμπεργκ συνεργάσθηκε με τον Χάινριχ Ματέι (Heinrich J. Matthaei, γενν. 1929) στα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας προκειμένου να απαντήσει σε αυτά τα ερωτήματα. Παρήγαγαν RNA αποτελούμενο από απόψεως νουκλεοτιδίων μόνο από ουρακίλη και μετά το προσέθεσαν σε ένα ελεύθερο κυττάρων εκχύλισμα υλικού του Escherichia coli που περιείχε DNA, RNA, ριβοσώματα και άλλους παράγοντες της πρωτεϊνοσυνθέσεως. Προσέθεσαν δεοξυριβονουκλεάση, η οποία διασπά το DNA, έτσι ώστε να μην παραχθούν άλλες πρωτεΐνες εκτός από αυτή που θα παραγόταν από το συνθετικό τους RNA. Κατόπιν προσέθεσαν 1 αμινοξύ με ραδιενεργό σήμανση, κάθε φορά διαφορετικό (τα αμινοξέα είναι οι δομικοί λίθοι των πρωτεϊνών), και 19 μη σημασμένα αμινοξέα στο διάλυμα. Μόνο στο διάλυμα που περιείχε τη ραδιενεργά σημασμένη φαινυλαλανίνη ήταν και η προκύπτουσα πρωτεΐνη ραδιενεργή. Αυτό έδειχνε ότι ο γενετικός κώδικας για τη φαινυλαλανίνη στο RNA αποτελείτο από επαναλαμβανόμενες βάσεις ουρακίλης. Πραγματικά, όπως γνωρίζουμε σήμερα, είναι UUU (τρεις βάσεις ουρακίλης στη σειρά). Αυτό υπήρξε το πρώτο βήμα στην αποκωδικοποίηση των «κωδικονίων» του γενετικού κώδικα και η πρώτη «επίδειξη» του αγγελιοφόρου RNA («πείραμα των Νίρενμπεργκ και Ματέι»).[12][13][14][15][16][17][18]
Τον Αύγουστο του 1961, στο Διεθνές Συνέδριο Βιοχημείας στη Μόσχα, ο Νίρενμπεργκ παρουσίασε μία εργασία σε μία μικρή ομάδα επιστημόνων. Ο Φράνσις Κρικ έπεισε τους οργανωτές του συνεδρίου να προσκαλέσουν τον Νίρενμπεργκ να επαναλάβει την ομιλία του την επόμενη ημέρα.[19][20] Μιλώντας ενώπιον όλων των συνέδρων, ο Νίρενμπεργκ εντυπωσίασε την επιστημονική κοινότητα και γρήγορα τα πειράματά του απέκτησαν μεγάλη δημοσιότητα. Μέσα σε λίγα χρόνια, η ερευνητική ομάδα του είχε εκτελέσει παρόμοια πειράματα και είχε ανακαλύψει ότι η τριπλέτα της αδενοσίνης (AAA) παρήγε το αμινοξύ λυσίνη, ενώ η κυτοσίνη επαναλαμβανόμενη (CCC) παρήγε προλίνη. Η επόμενη μεγάλη πρόοδος ήλθε όταν ο Φίλιπ Λέντερ, ένας μεταδιδάκτορας ερευνητής στο εργαστήριο του Νίρενμπεργκ, ανέπτυξε μία μέθοδο για τον προσδιορισμό του γενετικού κώδικα σε κομμάτια του μορίου του tRNA («πείραμα των Νίρενμπεργκ και Λέντερ»). Η μέθοδος αυτή επιτάχυνε σε μεγάλο βαθμό την αντιστοίχηση κωδικονίων των τριών βάσεων σε αμινοξέα, και σύντομα 50 κωδικόνια αντιστοιχήθηκαν με αυτή. Τα επακόλουθα πειράματα του Χοράνα επιβεβαίωσαν αυτά τα αποτελέσματα και ολοκληρωσαν τη μετάφραση του γενετικού κώδικα.
Το 1961 και το 1962 αναφέρονται συχνά ως τα έτη της «κούρσας του κώδικα» εξαιτίας του συναγωνισμού ανάμεσα στα εργαστήρια του Νίρενμπεργκ στα NIH και του ήδη βραβευμένου με Νόμπελ (1959) Ισπανού Σεβέρο Οτσόα στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Νέας Υόρκης, όπου υπήρχε περισσότερο προσωπικό. Μπροστά στη δυνατότητα να βοηθήσουν στην πρώτη απόκτηση Βραβείου Νόμπελ από επιστήμονα των NIH, πολλοί ερευνητές τους παραμέρισαν τη δικές τους έρευνες προκειμένου να βοηθήσουν τον Νίρενμπεργκ να αποκρυπτογραφήσει τα κωδικόνια του mRNA για τα αμινοξέα. Ο δρ. DeWitt Stetten, Jr., διευθυντής του Εθνικού Ινστιτούτου Αρθρίτιδας και Μεταβολικών Νόσων, είχε αποκαλέσει αυτή την περίοδο συνεργασίας «την πιο υπέροχη ώρα των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας».[21]
Μετά το Βραβείο Νόμπελ, οι έρευνες του Νίρενμπεργκ εστίασαν στη νευροεπιστήμη (ανάπτυξη των νεύρων, νευροβλάστωμα) και στα γονίδια των αλληλουχιών homeobox.
↑BLADEN, HA; BYRNE, R; LEVIN, JG; NIRENBERG, MW (1965), «AN ELECTRON MICROSCOPIC STUDY OF A DNA-RIBOSOME COMPLEX FORMED IN VITRO», J. Mol. Biol.11: 78–83, Ιανουάριος 1965, doi:10.1016/S0022-2836(65)80172-3, PMID14255762
↑BERNFIELD, MR; NIRENBERG, MW (1965), «RNA CODEWORDS AND PROTEIN SYNTHESIS. THE NUCLEOTIDE SEQUENCES OF MULTIPLE CODEWORDS FOR PHENYLALANINE, SERINE, LEUCINE, AND PROLINE», Science147 (3657): 479–84, 29 Ιανουαρίου 1965, doi:10.1126/science.147.3657.479, PMID14237203
↑TRUPIN, JS; ROTTMAN, FM; BRIMACOMBE, RL; LEDER, P; Bernfield, MR; Nirenberg, MW (1965), «RNA CODEWORDS AND PROTEIN SYNTHESIS, VI. ON THE NUCLEOTIDE SEQUENCES OF DEGENERATE CODEWORD SETS FOR ISOLEUCINE, TYROSINE, ASPARAGINE, AND LYSINE», Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.53 (4): 807–11, Απρίλιος 1965, doi:10.1073/pnas.53.4.807, PMID14324538
↑Kellogg, DA; Doctor, BP; Loebel, JE; Nirenberg, MW (1966), «RNA codons and protein synthesis. IX. Synonym codon recognition by multiple species of valine-, alanine-, and methionine-sRNA», Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.55 (4): 912–9, Απρίλιος 1966, doi:10.1073/pnas.55.4.912, PMID5327071
↑Caskey, C. Thomas (Μάρτιος 2010), «Obituary: Marshall Nirenberg (1927–2010)», Nature464 (7285): 44, doi:10.1038/464044a, PMID20203601
