Ngày 19 tháng 11 năm 1860, María Cristina trở thành vợ thứ hai của Sebastião của Bồ Đào Nha và Tây Ban Nha, là chắt nội của Carlos III của Tây Ban Nha và là cháu ngoại của João VI của Bồ Đào Nha.[1] Sebastião và gia đình của mình đã xung đột với nhiếp chính hậu Maria Cristina, khiến cho Sebastião mất tất cả tước vị và quyền thừa kế ngai vàng Tây Ban Nha vào năm 1837. Sebastião được khôi phục tước hiệu thuộc Vương thất Tây Ban Nha sau cuộc hôn nhân thứ hai với Maria Cristina, người vừa là chị em họ vừa là em chồng của Nữ vương Isabel II.
Lễ cưới diễn ra tại Cung điện Vương thất Madrid. Trên tinh thần hòa giải, lễ cưới có sự tham dự của Isabel II của Tây Ban Nha, chồng cùng các thành viên khác của Vương thất Tây Ban Nha. María Cristina Isabel và Sebastião có năm người con:
Sau khi chế độ quân chủ bị bãi bỏ vào năm 1868, María Cristina Isabel và gia đình phải rời khỏi Tây Ban Nha và sống lưu vong ở Pháp. Sebastião qua đời tại Pháp vào năm 1875. María Cristina sau đó trở về Tây Ban Nha và sống bình yên cho đến khi qua đời năm 1902 tại Madrid. Vương tôn nữ được chôn cất tại San Lorenzo de El Escorial.
Vương huy
Vương huy của María Cristina Isabel của Tây Ban Nha
Vương huy khi đã kết hôn (1860-1875)
Vương huy khi chưa kết hôn và khi đã trở thánh góa phụ (1875-1902)