Сизрань була заснована у 1683, як фортеця на місці Сизранського городища (4 століття до Р. Х.), приблизно за 110 км на захід від Самари, біля злиття річок Волги і Сизранки. Фортеця входила в Сизранську засічну межу. У 1796 перетворена в місто Сизрань. В 1874 була побудована Сизрансько-Вяземська, в 1876 - Батраки-Оренбурзька, в 1898 - Московсько-Рязанська залізниці. Сизрань була великим перевалочним пунктом вантажів із залізниць на Волзькі судна і навпаки. У 1880 за 18 км вище Сизрані був відкритий Сизранський (Олександрівський) міст через Волгу - найбільший у Європі в XIX столітті (наразі в межах міста Октябрьськ). Наприкінці XIX століття в Сизрані головною галуззю промисловості була борошномельна. У 1920-1930 рр.. були побудовані: ГРЕС (1929), Кашпірський сланцевий комбінат (1932), створений Суранський нафтопромисел (1937), відкриті швейна та меблева фабрики (1935), завод харчових концентратів (1936). У роки Великої Вітчизняної війни та в післявоєнний період промисловість міста також інтенсивно розвивалась.
Сучасна Сизрань є великим індустріальним містом з розвиненою хімічною і нафтопереробною промисловістю, а також є важливим транспортним вузлом Самарської області. Вона також є найбільшим вузлом Куйбишевської залізниці — в ній сходиться 6 напрямків залізниць. Місто витягнуте уздовж Волги на 27 км, і складається з декількох великих частин, зв'язаних між собою одним-двома шляхами.
Велика частина перевезень виконується муніципальними, відомчими і комерційними автобусами (46 маршрутів), що зв'язують всі частини міста між собою. Крім того, в Сизрані є один тролейбусний маршрут, причому тролейбусна мережа Сизрані — одна з наймолодших в Росії, вона була відкрита 1 вересня 2002. У місті також є два залізничні вокзали (станції Сизрань-1 і Сизрань-Город), автовокзал, річковий вокзал і річковий вантажний порт. В межах містах через Волгу споруджено Сизранський міст